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L'asthme a atteint des proportions épidémiques dans le monde entier et commence généralement tôt dans la vie. Il s'agit d'une maladie complexe qui peut être à la fois chronique et hétérogène, ses causes sont multifactorielles, notamment génétiques, virales, l'obésité et un large éventail de facteurs environnementaux (par exemple, la fumée de cigarette, la pollution ou l'exposition aux antigènes en suspension dans l'air).
Compte tenu de son étiologie complexe, il existe de nombreuses façons d'aborder le développement d'un modèle animal cliniquement pertinent. Cet article fournit un résumé de haut niveau de la littérature actuelle pour aider les chercheurs pulmonaires à développer et à évaluer des modèles précliniques de l'asthme.
Les modèles précliniques sont conçus pour reproduire la présentation clinique de la maladie étudiée. Pour l'asthme, il s'agit d'une tâche difficile car plusieurs phénotypes ont été identifiés. Il existe de nombreux facteurs à reproduire, en termes de symptômes cliniques, de réponses physiologiques aux stimuli, de déclencheurs environnementaux et de biomarqueurs génétiques.1.
Les principales caractéristiques de l'asthme comprennent l'obstruction réversible des voies respiratoires, l'hyperréactivité des voies respiratoires, l'inflammation des voies respiratoires, l'hypersécrétion de mucus et le remodelage des voies respiratoires. Ces phénotypes peuvent varier en fonction du profil inflammatoire et si la maladie se présente sous une forme aiguë, comme une réaction d'hyperréactivité des voies respiratoires (AHR), ou sous une forme chronique, entraînant des modifications permanentes de la structure et de la fonction des poumons.1.
Mullane et Williams (2003) décrivent le modèle animal idéal pour l'asthme comme suit :
La plupart des animaux ne développent pas naturellement une maladie asthmatique (à l'exception rare des chats et des chevaux) et nécessitent une intervention humaine pour devenir susceptibles de développer la maladie.5. Historiquement, les cobayes étaient le modèle le plus populaire, étant donné qu'ils sont facilement sensibilisés et ont des réponses AHR naturelles9. Au début des années 1990, des modèles murins d'asthme ont été développés et ils sont rapidement devenus le modèle préclinique le plus utilisé.8 Les souris BALB/c, C57BL/6 et A/J sont les souches actuellement préférées, les souris BALB/c étant les plus populaires, car elles sont considérées comme immunologiquement biaisées Th-2.1. Les souris sont idéales étant donné qu'elles sont pratiques, qu'elles coûtent moins cher et qu'une grande variété de modèles transgéniques sont disponibles pour l'étude. Les souris sont en grande partie responsables de notre compréhension actuelle des mécanismes pathogènes de l'asthme5.
Des animaux plus gros ont également été utilisés pour étudier l'asthme, comme les chats, les chiens, les primates non humains et même les chevaux. Les primates non humains en particulier, peut-être sans surprise, présentent des réponses similaires aux provocations allergéniques observées chez l'homme, avec une réponse de bronchoconstriction en phase précoce et tardive et une augmentation similaire de l'éosinophilie des voies respiratoires. Cependant, comme on le voit souvent avec des sujets plus grands, l'utilisation de primates est coûteuse, demande beaucoup de travail et peut prendre plus de 18 mois pour développer un modèle sensibilisé.5.
Bien qu'aucun modèle préclinique unique ne reproduise parfaitement l'asthme clinique, une variété de modèles animaux peut être utilisée pour évaluer des aspects spécifiques de la maladie (tableau 1).
Tableau 1 : Comparaison des sujets animaux de petite taille et de grande taille pour l'évaluation préclinique de l'asthme
De nombreux allergènes ont été utilisés pour développer des modèles asthmatiques, tels que l'ovalbumine (OVA), les acariens de la poussière domestique (HDM Dermatophagoïdes pteronyssinus(Der p) ou D. farinae (Der f)), champignons (Aspergillus fumigatus,alternataria alternata), extraits de cafards, Ascaris antigènes, cpoussière de coton, herbe à poux et latex (Hévéa brasiliensis). L'allergène de choix dépend de la condition à répliquer et peut être utilisé séparément ou en combinaison7. Les allergènes les plus populaires utilisés expérimentalement aujourd'hui sont OVA et HDM, résumé dans ce document, sur la base de leur capacité à produire une réponse inflammatoire à médiation Th-2.
L'asthme clinique a une étiologie, des déclencheurs environnementaux et des endotypes variés, ce qui rend difficile pour les modèles animaux d'imiter la maladie humaine. Cependant, les modèles animaux jouent un rôle essentiel dans notre capacité à comprendre la pathogenèse de la maladie et à tester les interventions thérapeutiques avant les essais cliniques.
Les modèles d'asthme précliniques nécessitent une validation et une compréhension des différences physiologiques entre le modèle animal et l'homme. Quelques considérations notables lors du développement et de la validation de modèles murins asthmatiques incluent :
