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COPD (慢性閉塞性肺疾患) は、重大な気流制限と肺組織の破壊を特徴とする疾患状態です。 COPD の主な原因は、たばこの煙や煙や微粒子などの環境汚染物質にさらされることです。 気流制限は、肺の主な症状の XNUMX つで、炎症、肺の弾力性の喪失、肺組織の破壊、細気道の狭窄によって引き起こされます。 現在、COPD に特異的な治療法はほとんどありません。
この疾患の最も一般的な XNUMX つの表現型は、肺気腫 (実質破壊) と慢性気管支炎 (小気道閉塞) です。 肺気腫と慢性気管支炎の病因は非常に複雑で、変化は環境曝露や宿主の遺伝学などの感受性要因によって制御されています。 動物モデルは、人間の COPD の病因に関する知識と理解を深めるための鍵です。 新しい治療法の開発を支援するために、これらの動物モデルは、ヒトで観察される疾患の臨床的および病理学的特徴を提示する必要があります。
COPD は本質的に不均一な疾患であるため、さまざまな動物モデルが研究者によって利用されています。 各モデルには独自の利点と制限があり、疾患の病因と進行に関与するさまざまな要因と経路を解明するのに役立ちます。 さらに、人間の病気の進行の自然な経過には何年もかかることがあるため、動物モデルが不可欠です。 人間の病因を模倣した疾患の誘導は、はるかに短い期間で達成できるためです。
確立され広く使用されている COPD の動物モデルが XNUMX つあります。 エラスターゼモデル たばこの煙 (CS) 曝露モデル. これらは十分に確立されたモデルであり、炎症、酸化ストレス、プロテアーゼ/アンチプロテアーゼの不均衡、肺胞細胞のアポトーシス、早期老化、オートファジーなど、COPD の主要な機構的原因に関する重要な洞察を提供してきました。
COPD の 1 つの最も一般的なモデルの XNUMX つは、エラスターゼ誘発性肺気腫モデルです。 エラスターゼ モデルは、組織分解酵素であるエラスターゼが豊富にあるために、α-XNUMX アンチトリプシン欠乏患者が気腫の早期発症を示すという臨床観察に由来します。
気腫性表現型は、通常、エラスターゼの単回または反復気管内注入 (通常は 1 週間間隔) によって達成され、ブタの膵臓エラスターゼ (PPE) が選択されることが多いエラスターゼです。 点眼後、酵素は 24 時間で肺から除去されることが示されていますが、誘導された空域の拡大は 10 ～ 21 日間続きます。
PPE 誘発性肺気腫の機能評価は通常、エラスターゼ投与の 21 日後に行われます。 変化は初期の時点 (D10) で検出できますが、D21 (点滴後 3 週間) での測定では、肺コンプライアンス (肺が伸びる能力) がより一貫して増加することが示されています。 肺気腫のエラスターゼ マウス モデルでは、これらの変化は最大 6 か月持続します。
肺気腫のエラスターゼ モデルは、急速かつ重大な肺損傷の発生を伴う単純な暴露プロトコルを探すときに役立つアプローチです。 ただし、人間の病気の表現型をよりよく表すには、他のモデルが必要です。
タバコの煙 (CS) 曝露は、COPD モデル開発のゴールド スタンダードです。 ほとんどの場合、COPD は CS 暴露に関連しています。 そのため、このモデルは人間の曝露をより正確に模倣し、人間の病気との関連性を最も高くします。 さらに、ヒトにおける COPD の発症は数年にわたって行われ、エラスターゼ モデルはこのゆっくりとした進行を再現しません。
動物の CS 暴露は通常、鼻のみまたは全身暴露の XNUMX つの構成のいずれかを使用して実行され、両方とも肺気腫を引き起こします。 この種の暴露に使用されるシステムは、通常、副流煙、主流煙、または両方の混合物を供給するように構成できます。
文献には CS 暴露プロトコルのさまざまな例がありますが、肺気腫の発症には慢性暴露 (つまり、週 5 日、最大 XNUMX か月間) が必要になることがよくあります。
CS暴露肺気腫モデルに影響を与える要因には、動物の系統と性別、煙の濃度と暴露期間が含まれます。 いくつかの実験要因が、実験の標準化と再現性に影響を与える可能性があります。
COPD は不均一な疾患であり、最近の GWAS 研究では、疾患の開始および/または進行に寄与する可能性のあるいくつかの遺伝子が特定されています。 したがって、遺伝モデルは、COPDの発症および病因に対する感受性に対する特定の遺伝子の役割を調査するのに役立ちます。
機能研究では、肺機能、および疾患の発症と進行におけるさまざまな遺伝子の役割が評価されています。 いくつかの遺伝子は、環境曝露によって誘発される COPD に対する感受性を変化させることが示されていますが、他の遺伝子は自然発生的な COPD 発症をもたらします。
マウスは現在、遺伝子発現を操作するために最も広く使用されている種です。 ほとんどの研究では、全身ノックアウト動物モデルが使用されています。 標的遺伝子操作には主に XNUMX つのアプローチがあります。
慢性気管支炎は、COPD の XNUMX つの主要な表現型の XNUMX つです。 さまざまな研究が、慢性気管支炎の動物モデルの開発に取り組んできました。 誘導は、さまざまな有害/有毒な吸入剤への暴露によって行われます。最も一般的なのは次のとおりです。
