呼吸器疾患のメカニズムを理解し、前臨床モデルで潜在的な治療法を評価するには、肺機能の正確な評価が不可欠です。マウスの研究では、 強制振動法（FOT） 気道抵抗や組織弾性など、呼吸力学を特徴づけるために広く用いられている。しかし、これらの測定値を臨床的な呼吸機能のエンドポイントに変換することは困難な場合がある。
Devosら（2017）の研究では、 陰圧駆動強制呼気（NPFE） 従来の呼吸力学測定を補完し、ヒトの肺活量測定で一般的に使用されるものに類似した強制呼気パラメータを生成することができる。
この研究結果は、組み合わせることで 呼吸力学を用いた強制呼気測定 呼吸器疾患のマウスモデルにおける肺機能のより包括的な特徴付けが可能となる。
呼吸器疾患は、通常の呼吸条件下では必ずしも明らかにならない複雑な肺機能の変化を引き起こす可能性があります。強制呼気中に測定を行うことで、呼吸器系に大きな機能的ストレスがかかり、気流制限や肺機能の変化に伴う異常を明らかにするのに役立ちます。
NPFEを使用すると、研究者は生成できます 流量-体積（FV）ループ そして、臨床的に関連のあるいくつかのパラメータを定量化する。これには以下が含まれる。
これらの測定値はヒトの肺活量測定と全く同じではないものの、強制呼気の変化を特徴づけることができるため、前臨床呼吸器研究において貴重な補完的エンドポイントとなる。
Devosらは、異なる肺疾患を再現する4つの確立されたマウスモデルにおいて、強制呼気を評価した。
呼吸力学と強制呼気の測定は同時に実施され、複数の相補的なエンドポイントを用いて疾患特異的な変化を評価することが可能になった。
ブレオマイシン誘発性肺線維症のマウスは、拘束性肺疾患と一致する変化を示した。
強制呼気測定では、以下の項目で有意な減少が認められた。
流量-体積ループも、全体の体積と流量に特徴的な減少を示した。
これらの結果は、呼吸力学を用いて検出された変化と一致しており、組織の減衰と弾性率の増加、および静的コンプライアンスの低下などが含まれる。
これらの測定結果を総合すると、肺線維症に伴う硬化の進行と機能低下について、より包括的な全体像が明らかになった。
肺気腫モデルは、異なる機能的表現型を示した。
エラスターゼを投与したマウスでは、組織の減衰と弾性率が低下し、弾性反跳の減少と一致した。強制呼気測定では以下の結果が得られた。
流量-容量曲線は、最大呼気流量の顕著な減少と努力肺活量の増加を示した。
興味深いことに、これらの所見の中には、ヒトの肺気腫で観察される典型的なパターンとは異なるものもあり、種間で肺機能の測定値を翻訳する際には重要な考慮事項となることを示している。
強制呼気と呼吸力学を組み合わせる利点の1つは、 気管支収縮剤チャレンジ.
この研究では、マウスに濃度を段階的に上げたエアロゾル状のメタコリンを投与し、気道反応性を評価した。
HDM誘発性喘息モデルでは、明らかな気道過敏性が認められた。メタコリン濃度の上昇は、以下の結果を引き起こした。
流量-体積ループの形状変化は、気流阻害の増加を反映していた。
重要なことに、この研究では、 PC20、PC30、およびPC40 これは、FEV0.1を規定値まで低下させるのに必要なメタコリン濃度を示す値である。これにより、臨床評価と類似したエンドポイントを用いて気道過敏性の程度を特徴づける方法が得られる。
LPS誘発性急性肺損傷モデルは、複数の肺機能評価指標がなぜ有用であるかを示すもう一つの例となった。
ベースライン時において、急性肺損傷を呈したマウスは、対照動物と比較して、中心気道抵抗の増加とPEFの低下を示した。
しかし、その他の呼吸力学および強制呼気パラメータには、比較的限定的な変化しか見られなかった。
これは、前臨床呼吸器研究における重要な原則を浮き彫りにしている。すなわち、単一の肺機能パラメータだけでは、疾患病理のあらゆる側面を必ずしも捉えることはできないということである。
したがって、複数の測定値を組み合わせることで、肺の表現型分類の感度と範囲を向上させることができる。
この実験手法の大きな利点は、単一の測定プラットフォームを用いて、同一動物において複数の肺機能測定を実施できることであった。
研究者たちはflexiVent FXを用いて以下のことを実行できた。
この統合的なアプローチにより、実験中に動物を別々のシステム間で移動させる必要がなくなり、呼吸機能のさまざまな側面を同じ実験ワークフロー内で評価することが可能になります。
その結果、呼吸器系の線形挙動と非線形挙動の両方を捉えることができる、多次元的な肺機能評価が可能となる。
呼吸器疾患治療薬開発における継続的な課題の一つは、動物モデルから得られた知見をヒトの疾患に適用することである。
気道抵抗、組織減衰、組織弾性などの従来の呼吸力学パラメータは、貴重なメカニズム情報を提供する。しかし、臨床的な肺機能測定値に類似したエンドポイントを用いることで、臨床応用における関連性をさらに高めることができる。
強制呼気測定は、ヒトの肺機能検査で日常的に使用されるパラメータに類似したパラメータを提供することで、これらのアプローチの橋渡しをする機会を提供する。
この研究では、ベースライン時またはメタコリン負荷試験後に、少なくとも1つの強制呼気パラメータを用いることで、4つの疾患モデルすべてにおいて肺機能異常を検出できることがわかった。
著者らは、これらのパラメーターの臨床的解釈はまだ完全に確立されていないことを強調しているものの、今回の研究結果は、強制呼気をより広範な前臨床肺機能評価に組み込むことを支持するものである。
呼吸器疾患は、気道、末梢肺組織、肺の機械的特性など、呼吸器系の複数の構成要素に影響を与える。
このため、相補的な技術を組み合わせることで、疾患の表現型をより包括的に理解することができる。
強制振動測定 呼吸力学を特徴づけ、気道と組織の寄与を区別することができるが、 強制呼気測定 気流制限を促進する条件下での呼気流量と呼気量の変化を明らかにすることができる。
これらの測定値を組み合わせることで、研究者は以下のことが可能になります。
強制呼気測定は、呼吸器疾患のマウスモデルにおける従来の呼吸力学測定を補完する貴重な手段となる。
Devosらによる研究では、 FEV0.1、FVC、FEV0.1/FVC、FEF0.1、およびPEF 肺線維症、肺気腫、急性肺損傷、アレルギー性喘息のモデル全体にわたって機能異常を特定することができる。
強制呼気は、強制振動法、圧容量測定、および気管支誘発試験と組み合わせることで、肺機能のより包括的な評価に貢献することができる。
前臨床呼吸器疾患モデルを開発・特性評価する研究者にとって、呼吸力学のメカニズムと臨床的に関連のある強制呼気エンドポイントを組み合わせることは、疾患表現型に関する貴重な追加的知見を提供し、呼吸器研究の臨床応用可能性を高める可能性がある。
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