Vera Krymskaya 博士は、ペンシルベニア大学の医学教授です。 Krymskaya 研究室は、肺リンパ管筋腫症 (LAM) から喘息まで、まれで一般的な肺疾患の前臨床およびトランスレーショナル研究に焦点を当てています。 Krymskaya 博士に、彼女の研究について詳しく学び、前臨床の希少肺疾患研究の現状と将来について彼女の考えを聞きました。
A: 私のバックグラウンドは放射線生物学と生物物理学です。 ロシア科学アカデミー生物物理学研究所での大学院研修中に、植物や動物に対する慢性電離放射線の影響を研究し、シグナル伝達に非常に興味を持つようになりました。 最終的に、これが私をロシアのモスクワにあるロシア医学アカデミーの心血管研究所でのポスドク研修に導きました。 その後、喘息を研究するポスドクとして働き続けるために、NIH の奨学金で米国ペンシルベニア大学に来ました。
シグナル伝達と細胞生物学の知識を喘息の気道リモデリングに応用することができました。 その後、キャリアが進むにつれて、別のプロジェクトを立ち上げて開発する必要があると感じました。 その後、異常な平滑筋様病変を有するまれな遺伝性肺疾患について知り、LAM を使用して異常な平滑筋がどのように成長するかを研究しました。現在、リンパ管平滑筋腫症 (LAM) は、過去数年間、私の研究室の主な焦点となっています。
私は現在、ベンジャミン・フランクリンによって設立された米国で最初の医学部で、終身在職権を持つ医学教授です。
オンライン プロファイル/ラボ:
A: 喘息の肺研究を始め、シグナル伝達と気道リモデリングを研究しました。 その後、他の平滑筋疾患の調査を開始し、LAM に出会いました。 LAM はまれな遺伝性肺疾患であり、ほぼ独占的に出産可能年齢の女性に影響を及ぼし、肺を破壊し、最終的には肺移植を必要とする肺機能の喪失につながります。 この壊滅的な肺破壊の原因を特定し、この疾患に対する新しい治療法を提供することが、私たちの研究室の目標であり、焦点です。
A: LAM 疾患の研究は、大きな学習曲線と、一般的な疾患に関連する多くの領域を発見する絶好の機会を提供します。 まれな肺疾患を研究することは非常に重要です。これは通常、XNUMX つの遺伝子の調節不全と明確な表現型を有する単一遺伝子疾患であるためです。 希少疾患の研究は、治療につながる新しい発見をする機会がたくさんあるため、未知の領域です。
LAM 疾患に関する私の経験だけから、私の研究室での研究では、2002 年にラパマイシンを使用して LAM 細胞の増殖を完全にブロックし、2003 年に最初の臨床試験が開始されました。 基本的でトランスレーショナルなラボ作業から、いかに迅速に患者の生活に変化をもたらすことができるかは、非常にやりがいのある経験でした.
A: LAM に関する私の研究の前に、それが遺伝病であることは科学界で知られていました。 しかし、TSC2 遺伝子の変異によってどの特定の細胞が影響を受けて疾患を引き起こしたのか、肺での LAM 細胞の増殖の原因は不明でした。 私の研究室では、mTORC2 経路の負の調節因子としての TSC1 遺伝子の機能を特定することができました。 これは、LAM 疾患の原因を理解し、in vivo モデリングの開発を開始する上で非常に重要な発見でした。
LAM を生成する遺伝子は、体内のすべての細胞の非常に重要な経路に関与しているため、LAM には動物モデルの作成に関する問題の歴史があります。 通常、その遺伝子をノックアウトすると、致死的になります。 したがって、遺伝的観点から、生体内モデルを開発することは非常に困難です。 2 年に Science Translational Medicine に掲載された、同系の TSC2012 欠損マウス腫瘍モデルを作成することができました。これは現在、多くの研究室で使用されています。 しかし、肺特異的な LAM 様細胞の TSC2 遺伝子を削除できるモデルを作成したいと考えていました。これにより、ヒトの疾患のインスタンスによりよく似た疾患モデルが作成されます。これは通常、in vivo の主な目標です。モデリング。
最近、Nature Communications 2020 の出版物で、間葉系前駆細胞と呼ばれるマウス肺細胞の TSC2 遺伝子を削除することで、加齢や性別に関連した肺の構造的および機能的低下を引き起こす遺伝子モデルを作成することができました。
参考文献:
A: 動物モデルは、基礎研究およびトランスレーショナル研究に不可欠です。 細胞を扱うことができます。これは非常に重要です。 ただし、次のステップは、より複雑な in vivo モデルでの細胞研究を理解するための in vivo の観点からの動物モデルへの移行です。 病気を完全に研究して理解するには、より複雑な生体内モデルで経路、細胞コミュニケーション、シグナル伝達を完全に理解することが重要です。
A： フレキシベント LAMのマウスモデルにおける肺の機能障害を理解するために重要でした。 まず、形態学的変化を特定し、その後、これらの変化に関連する実際の機能障害を理解し、定量化する必要がありました。
flexiVent は、形態学的データを見るだけでは得られなかった肺の機能障害を理解する上で非常に重要でした。 私たちの LAM モデルでは、拡張された空域の共通の特徴を確認し、続いて flexiVent を使用してこの機能を定量化しました。
私たちの遺伝モデルを使用した最近の出版物では、12週齢と24週齢の動物を研究し、肺機能障害の年齢と性別の違いを特定することができました. 男性モデルは肺の形態と構造の変化を経験しますが、女性のみが肺機能の障害を経験しました。 これらの特徴は、散発性LAMおよび別の遺伝性疾患TSC関連LAM患者のヒト集団に見られる症例に似ています。
さらに、肺、皮膚、および腎臓に影響を与えるまれな常染色体優性疾患である Birt-Hogg-Dube' (BHD) 症候群を調べる別のまれな肺疾患にも flexiVent を使用しました。 肺では、BHD 患者の 80% ～ 100% が複数の薄壁嚢胞を発症し、腫瘍、炎症、または線維症の証拠はありません。 flexiVent を使用して、遺伝的 FCLN モデルの機能障害と、嚢胞の発生および肺胞腔の拡大への影響を評価しました。
参考文献:
A: 挑戦的な新しい動物モデルの開発に成功したことで、LAM に関する私たちの知識がこのように進歩したことに満足していると思います。これは、まれな肺疾患 LAM だけでなく、他の一般的な肺疾患を研究するための非常に有用な実験ツールとなる可能性があります。慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、肺動脈性肺高血圧症 (PAH)、特発性肺線維症 (IPF) などの mTORC1 の活性化。
私たちは2003年から動物モデルの開発に取り組んできました。これには、ヒト組織を使用した異種モデル、免疫不全/免疫不全、および遺伝子モデルが含まれます。 ただし、最終的な目標は、遺伝子マウス モデルを作成することです。これは、より制御され、人間の病気に変換できるためです。 したがって、現在の遺伝子モデルを作成できたことを嬉しく思います。これは、特定の間葉系細胞タイプを LAM 疾患に関連付けるためです。 起源のLAM細胞はよくわかっていません。 間葉系統で発生するヒトLAM肺の疾患の起源を調べることでこれを特定し、in vivoモデルを作成したマウスで遺伝子の特定の細胞型ノックアウトを作成することができました. ヒトにおける疾患の臨床症状と前臨床動物モデルとの間に直接的な関連性があることは、非常に興味深いことでした。
LAM による希少疾患研究から開発されたこのモデルは、加齢、性特異的肺疾患、肺機能障害などの肺研究にさまざまな機会を提供します。 肺からさまざまな細胞系統を解剖し、遺伝子発現を分析することは、TSC2 ヌル間葉系細胞との細胞クロストークを理解するのに役立ちます。
私たちは、細胞系列、その起源、遺伝子発現、受容体-リガンドのクロストークに関して、単一 RNA 細胞配列決定から来る新しい知識の波の始まりにいると思います。 XNUMX ～ XNUMX 年前、遺伝子の変化を研究することは非常に斬新でよく理解されていませんでしたが、今ではバイオインフォマティクス技術が追いついてきました。 この知識を利用して細胞間のクロストークを分析すると、潜在的な治療法を発見するための知識と機会のまったく新しい世界が開かれます。 アイデアは、希少な肺疾患などの新しい分野からの発見を取り入れ、共同研究と技術を組み合わせることで指数関数的に知識を拡大できるということです.
新しい研究者への私の主なアドバイスは、あなたが好きで、最も情熱を注いでいるものを選び、これに集中することです. その後、自分のスキルと知識を応用して、さまざまな角度から病気を研究できます。
A: それは素晴らしい質問です。 もちろん、希少疾患であるLAMにとどまります。幸運なことに、LAM（ラパマイシン）の治療薬のFDA承認につながった取り組みに参加できたことは幸運でした。これにより、平均余命が21年から約XNUMX年に延長されました。これは素晴らしいことです。このように人生に影響を与えたことを嬉しく思います。 ただし、肺の構造と肺機能を回復する方法を理解する必要があります。 これは、加齢に伴う肺構造の劣化や肺機能の劇的な低下を経験する COPD など、LAM 以外の疾患にも関連しています。
LAM などの希少疾患を研究することは、特定の経路を理解し、それらの特定の経路を COPD や癌などの他の一般的な肺疾患に適用するのに役立ちます。 これが現在の私たちの目標であり、LAM を研究し、LAM を構築し、知識を他の肺疾患に拡大することです。
