Dr. Jonathan Phillips は、Amgen の主任科学者であり、呼吸器系薬物送達のグローバル ディスカバリー リサーチ リードです。 彼は、呼吸器系薬物送達の分野で 20 年以上の経験があり、喘息、嚢胞性線維症、COPD などの疾患に対する画期的な化合物の発見とサポートに携わってきました。
私は過去 25 年間、大きな製薬会社 (Schering-Plough、Merck、Roche、Amgen) で働くことができて幸運でした。そこでは、研究室で新しい創薬ターゲットを発見して検証し、呼吸器疾患の薬を開発しています。 大学院での論文指導教員は放射線物理学者で、放射性 (Tc-99m) 鉄コロイド エアロゾルを使用して生体内でのヒト肺からの粘液繊毛クリアランスを視覚化する技術を開発しました。 彼らの研究室では、気道上皮を通過するイオンと水の輸送を研究し、粘液線毛のクリアランスを調節するメカニズムを明らかにしました。 これにより、薬によって操作され、粘液線毛のクリアランスを増加させ、嚢胞性線維症、COPD/慢性気管支炎、喘息などの閉塞性肺疾患で閉塞した気道を取り除くことができる、気道内の多くのタンパク質について理解することができました. 私は幸運にも、「粘液はあなたを守るために存在する」という過去の教義が、気道上皮の重要性を理解し、病気の肺から粘液を除去することで置き換えられたのを目の当たりにしました.
最近、気道水分補給の重要性が、クラス III ゲーティング変異を有する嚢胞性線維症患者に対する Ivacaftor のような粘液調節薬の FDA 承認によって検証され、私が COPD および喘息のために取り組んできた他の粘液調節薬および抗炎症薬の臨床試験につながった. あなたのチームが発明した薬が臨床試験に移行し、患者を助けるのを見るのはワクワクします.
Dulera と Tezspire という薬を市場に投入したチームで働くことができて幸運でした。 これらの薬は現在、喘息患者がより長く、より生産的な生活を送るのに役立っています。
flexiVent を 20 年以上使用しています。 flexiVent からのデータを含む私の最初のポスターは、2005 年のアメリカ胸部学会で発表されました。
Phillips、J.、Case、N.、Chapman、R.、Hey、J.、およびMinnicozzi、M.：喘息のアレルギー性モルモットモデルにおける呼吸の働きと肺炎症の軽減の薬理学的特徴付け。 議事録午前。 胸部。 社会2:A487、2005 年。
人間の病気の動物モデルは、臨床試験における薬効の翻訳の予測が不十分なため、過去 15 年間で悪い評判を得てきました。 前臨床薬物試験で使用される肺機能エンドポイントの評価は、マウスからヒトへの薬効の変換の鍵を握る可能性があります。 1 秒間に吐き出される強制呼気量 (FEV1) によって測定される肺機能の改善は、一般に、呼吸器疾患に対する新薬の有効性を判断するための臨床試験の主要評価項目です。 前臨床モデルでは、気管支拡張薬以外の薬剤を開発する場合、肺機能の改善には、気管支肺胞洗浄液中の炎症細胞やメタコリンに対する気道過敏性など、他の前臨床モデルのエンドポイントを減少させるために必要な薬剤用量と比較して、より高い用量または複数日の投薬が必要です。 これは、肺機能のエンドポイントが有効性の高いバーを設定し、主要な前臨床エンドポイントでもあることを示唆しています。
Stevenson、C.、S. Sridhar、および JE Phillips。 2013 年、慢性呼吸器疾患の統合モデルを使用した薬効の予測。 炎症。 アレルギー治療薬ターゲット、12:124-131。
flexiVent によって測定されるベースラインの肺力学の機能的変化は、肺炎症測定 (気管支肺胞洗浄液好酸球) またはメタコリンに対する気道過敏性よりも、薬物の有効性を検出するためのより高いバーを表します。 コルチコステロイドによる肺機能測定の改善には、BAL細胞数またはAHRを減少させるのに必要な用量と比較して、より高い用量または複数日の投薬が必要でした.
過去の研究から生じた問題を引き続き調査し、原稿を書くために、常にいくらかの時間を予算に充ててください。 5 つの P のルールに従う: 適切な準備がパフォーマンスの低下を防ぐ
多くの遺伝子は、ゲノム全体の関連研究によって COPD の発症に関連付けられています。 GWAS によって特定されたこれらの遺伝子は、優れた創薬標的を表している可能性があり、そのほとんどは肺気腫の表現型に関連しています。 私の研究室では現在、創薬におけるその有用性を理解するために、肺気腫のエラスターゼ誘発マウスモデルを開発しています。
Phillips, J.、Wilson, K.、Gomez, A.、Zhang, X.: 単一のエラスターゼ チャレンジを使用してマウスの肺気腫を誘発した後、最大 1 年間、肺の再生は検出されませんでした。 午前。 Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ． クリティカル。 ケアメッド。 205:A4673, 2022
Phillips、JE、R. Peng、L. Burns、P. Harris、R Garrido、G.Tyagi、JS Fine、および CS Stevenson。 2012年、 ブレオマイシン誘発肺線維症は、マウスの呼吸仕事量を増加させます。 パルム。 薬理学。 Ther.、25:281-285。
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Harris, P., S. Sridhar, R. Peng, JE Phillips, RG Cohn, L. Burns, J. Woods, M. Ramanujam, M. Loubeau, G. Tyagi, J. Allard, M. Burczynski, P. Ravindran 、D. Cheng、H. Bitter、JS Fine、CMT Bauer、および CS Stevenson。 2013年、 二本鎖 RNA は、COPD に直接関連する分子的および炎症性サインを誘導します。 粘膜免疫学、6:474-484。
Peng, R., S. Sridhar, G. Tyagi, JE Phillips, R. Garrido, P. Harris, L. Burns, L. Renteria, J. Woods, L. Chen, J. Allard, P. Ravindran, H. Bitter、Z. Liang、CM Hogaboam、C. Kitson、DC Budd、JS Fine、C. Bauer、および CS Stevenson。 2013年、 ブレオマイシンは、特発性肺線維症に直接関連する分子変化を誘発する：「活動性」疾患のモデル。 PLoS ONE、8:e59348。
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