Dr. Harry Karmouty-Quintana は、テキサス大学ヒューストン健康科学センターの生化学および分子生物学部門の PI です。 Karmouty 研究室では、慢性肺疾患に関連する肺高血圧症だけでなく、血管リモデリングと線維症の背後にあるメカニズムを研究しています。 具体的には、研究室は、アデノシン、ヒアルロナン、およびSix1と呼ばれる新しい発生遺伝子がこれらの病状にどのように寄与しているかに関心を持っています. 彼の研究室は前臨床慢性肺疾患研究の最前線にあり、私たちは彼と一緒に座って彼の研究について学び、前臨床肺線維症研究の現状と将来について彼の考えを聞くことができました!
私は肺の分野を始めました。私の学位には産業界での XNUMX 年間が含まれていたからです。たまたまノバルティスの博士の研究室でそれを行っていました。 ジョン・フォザードとラザロ・マッツォーニは、気道過敏性に焦点を当てていました – それが私の肺野との最初の相互作用であり、それ以来、私はそれを離れていません. 当時、私たちは肺機能を行っていました。 一般的に肺疾患の治療法は多くなく、CLD の治療法は非常に限られているため、私は肺の分野にとどまりました。 ここにはニーズがあるようで、私は科学に興味を持っていました。 この時、アデノシンの役割に大変感銘を受け、アデノシンの研究を始めたきっかけです。 マウスが喘息であるかどうかを実際に判断できる数少ない分子の XNUMX つでした。ナイーブ マウスには見られなかった肺機能のアデノシンに対する強い気管支制限反応があるからです。
現在、単一細胞配列決定に多くの関心が寄せられており、その分野で最もホットな部分の XNUMX つは、前駆細胞の役割と、前駆細胞が疾患を促進するか、利用可能な細胞が十分でないことによって疾患の発症にどのように寄与するかです。肺を修復します。
これは興味深い質問です。なぜなら、私は主に前臨床研究を行っているため、現実世界への影響は少し先の話です。 私たちは現在、いつか患者さんに届くことを願って、いくつかの標的に取り組んでいます。 私たちは、リモデリングの促進に関与する経路を本当にターゲットにしています。 私の研究の最も現実的な相互作用の XNUMX つは、肺移植を受けた IPF または CLD 患者から多くの肺外植片を収集することです。 これらの末期肺疾患の肺にアクセスすることは非常に魅力的であり、実際に起こっている大量のリモデリングを見ることができます. これらの患者に再建肺療法をもたらすために克服する必要がある前臨床領域でどのような種類の課題が発生するかを見るのは本当に目を見張るものがあります.
私は、スフィンゴ脂質が慢性喘息にどのように寄与するかを理解することに焦点を当てた研究を行っていたジェームス・マーティン博士の研究室のマギル大学でポスドクを務めて以来、SCIREQ を使用しています。
ブレオマイシン誘発性肺線維症の腹腔内モデルは、マウスに現れる損傷が胸膜下に由来するため、胸膜下領域で始まり、移動するためです。これは、IPF患者の存在をより連想させます。 主な気道に移動する胸膜下線維症を伴う。 気管内 (IT) メソッドでは、IPF の古典的な臨床症状とは異なり、より気管支周囲の線維症が見られます。 しかし、それはブレオマイシンなので、フィールドはこのモデルと愛憎関係にあります!
私たちが取り入れようとしているモデルは他にもありますが、それらはより臨床的に関連していると思います. 人々がIPFで発症する一般的な遺伝的欠陥のいくつかを再現する9つのマウスモデルがあります. たとえば、これらのマウスが自然発生的な肺線維症を発症するサーファクタント プロテイン C 変異。 テロメラーゼのシェルテリン成分を欠く TRF マウスも存在するため、これらのマウスも自然に肺線維症を発症します。 したがって、これら XNUMX つのモデルは臨床的に非常に関連性があると思いますが、欠点は、線維症を発症するまでに最大 XNUMX か月かかる可能性があることです。 現時点では、これらの XNUMX つのモデルに関する出版物はあまり多くありません。これは興味深いことです。アクセスが容易でなく、開発が難しいためです。
私たちの IP モデルの開発には約 4 週間かかり、非常に早い時点でいくつかの肺機能パラメーターの初期の変化を示すことができたため、flexiVent は私たちにとって本当に素晴らしいものでした。 私の研究室では 2018年刊行、全体的な抵抗、コンプライアンス、エラスタンス、圧力ボリュームループなどの機能的変化が、IPブレオマイシンの7日後に障害を示すことを示しています。 この機能データは、このグループの組織学的遺伝子発現および線維性沈着の変化と 7 日目で対になっていました。 これにより、通常行われている組織学のような侵襲的手法や、隔離された肺での qPCR による線維化促進メディエーターよりもはるかに感度が高くなります。 そのため、flexiVent は私たちにとって非常に役に立ちました。そのため、治療を少し早めに試すことができます。
また、新しい Forced Expired Volume (FEV) 拡張機能があります。これは、FEVx と Forced Vital Capacity (FVC) の測定値を実際に臨床的に解釈できるようになったため、非常に優れています。 前臨床の肺機能パラメータについて、これらのパラメータを臨床医に説明すると、臨床医は少し混乱することがあります。 しかし、FEV と FVC があると、これらの研究の臨床的関連性を把握するのにはるかに優れており、全体的に翻訳しやすくなります。
現在、私たちは Covid-19 の病理を理解しようとするこのエキサイティングな領域にいます。 このウイルスの魅力は、病気を急速に進行させることができることです。 私が読んでいるレポートのいくつかは、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）から回復した患者の一部が非常に急速に肺線維症を発症するというものです. 通常、ARDS を生き延びた人々は、数年にわたって線維症を発症する可能性があります。 しかし、これらのCovid患者では、アップレギュレートされている多くの経路が原因で、これらははるかに急速に誘発されているようです. したがって、それらは重度の低酸素血症を呈し、多くの血栓プロセスも伴います.これらXNUMXつが一緒になると、線維症状態がさらに悪化する可能性があると思います. これは、このウイルスの病態生理学がこのかなり壊滅的な肺の状態につながることを理解するのに非常に興味深いと私が考えていることのXNUMXつです.
私はいくつかの助成金線維症分野を見直します. Red Journal には、肺線維症の前臨床研究の非常に優れたガイドとなるいくつかの論文 (以下を参照) があります。 このホワイト ペーパーでは、さまざまなモデルの利点を説明し、性差に注目する必要があるか、創薬またはメカニズム プラットフォームのさまざまな要因をどの段階で注目すべきかなどを組み込みます。 したがって、ベスト プラクティスとガイドのこれらのレビューから始めることが、おそらく最良のアプローチです。
ジェンキンス、RG、他。 （2017）。 公式のアメリカ胸部学会ワークショップ レポート: 肺線維症の潜在的な治療法の前臨床評価のための動物モデルの使用. Am J Respir Cell Mol Biol. 56(5): 667-679。
Karmouty-Quintana 博士、インタビューにお時間を割いていただきありがとうございます。 Karmouty ラボとその研究について詳しく知りたい場合は、ラボの Web サイトをチェックしてください。 こちら!
