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真菌関連アレルギー性喘息におけるCX3CL1/CX3CR1シグナル伝達経路：良いのか悪いのか？

悪魔は方法論の中に宿る

喘息は、真菌剤を含むアレルゲンなどの引き金にさらされると、気道が狭くなり、過敏になることを特徴とする慢性疾患です。 臨床的には、この炎症性疾患は息切れ、胸の圧迫感、咳、喘鳴などの症状を呈し、これらはすべて気流の制限につながります1. 喘息は世界中で 300 億人以上の人々に影響を与えています2 しかし、ほとんどの場合、低用量の抗炎症剤を投与することでうまく管理できます1. それにもかかわらず、患者の最大 10% が重度の喘息を呈しており、生活の質に大きな影響を与えています。3.

次のような真菌種に感作されているヒト喘息患者のサブセット アルテニア, アスペルギルス属, クラドスポリウム属、および/または ペニシリウム 「真菌感作を伴う重度の喘息」（SAFS）と呼ばれる喘息表現型を有すると説明されています。4. 真菌感作は、入院率が高く、生命を脅かす増悪のリスクが高いことに関連しています 5、6. さらに、SAFS の炎症反応は好中球に基づいています。 好中球はコルチコステロイドによる治療に反応しないため、その治療は困難です7.

以前の出版物で、スティール博士と同僚​​は、SAFS の免疫病因に関与する因子を特定することにより、潜在的な治療標的を見つけようとしました。 以前に、彼らは、1) サイトカイン IL-7 が、ヒトおよび実験的真菌関連アレルギー性気道炎症反応の両方における免疫病因の潜在的なプロモーターであることを確立しました。8、2) IL-1はヒトの真菌性喘息の重症度に寄与し、IL-1受容体拮抗薬による治療は実験動物モデルの喘息疾患を改善します 9. ユニークなケモカイン C-X3-C モチーフ リガンド 1 CX3CL1/Fractalkine は、細胞外 N 末端ドメイン、ムチン様ストーク、膜貫通 α ヘリックス、および短い細胞質尾部からなる膜貫通分子として合成されます。10-12. 以前の研究では、CX3CL1 がアレルギー性喘息の重症度を悪化させるように見えることが報告されています。13-15.

気道過敏性 (AHR) の評価は、実験的な喘息モデルのゴールド スタンダードと見なされます。 CX3CL1 を調査する研究はありますが、 生体内 アレルギー性喘息のモデルは少なく、以前の研究では AHR を間接的に評価した 生体内 強化された一時停止を測定することによって 全身プレチスモグラフィ; AHR評価の相関法2、16、17. このレポートは、CX3CR1 の喪失が疾患の病理を改善すると結論付けており、CX3CR1/CX3CL1 シグナル伝達経路の遮断がアレルギー性喘息の有望な代替療法であることを示唆しています。13.

 彼らの最近の出版物で、Dr. Steele と同僚の目的は、真菌感作喘息患者における上昇したレベルによる CX3CL1/Fractalkine の免疫病原性の役割に光を当てることでした。 彼らの方法論は、コンピューター制御の人工呼吸器による肺機能の変化の測定を含んでいた (フレキシベントシステム; SCIREQ) に続いて組織学的分析を行い、結果をさらに裏付けています。 総肺抵抗 (Rrs) とニュートン抵抗 (Rn) は、以下のモデルに従って、マウスの気管に直接カニューレを挿入することによって測定されました。 アスペルギルス・フミガタス-誘発性アレルギー性気道炎症。

驚くべきことに、彼らの調査結果は、文献で報告されたものと正反対です。 ぜんそくの野生型と比較して、CX3CR1が欠損しているぜんそくのマウス (Cx3cr1-/-) 中枢気道抵抗 (AHR; Rn) の大幅な増加と、最後の微生物攻撃から XNUMX 時間後の総肺抵抗が示されました。 の組織学的分析 Cx3cr1-/- 喘息マウスの肺切片では、気道の周囲や肺胞腔への炎症細胞の浸潤の増加に加えて、血管や気道を取り囲む炎症細胞の有意な増加が見られます。 の肺切片の組織学的分析によって明らかにされた病理学的変化 Cx3cr1-/- 喘息マウスは、肺機能の変化、特にAHRの増強を裏付けています。

結論として、CX3CR1/CX3CL1 シグナル伝達経路の欠如は、肺機能の劇的な障害をもたらしました。 スティール博士と同僚​​の相反する発見は、著者らが、 生体内 肺機能測定は、実験条件の正確な制御による高精度、感度、および再現性でよく知られています。 真菌感作喘息患者の疾患重症度を制限するための新規治療標的として、潜在的な CX3CR1/CX3CL1 シグナル伝達を調査するさらなる研究を実施する必要があります。

参考情報

  1. Agarwal、R.、 真菌感作を伴う重度の喘息。 現在のアレルギーと喘息のレポート、2011 年。 11（5）：p。 403。
  2. ゴドウィン、MS、他、 ケモカインCX3CL1 /フラクタルカインは、真菌関連のアレルギー性気道炎症中の免疫病因を調節します. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol、2021。 320(3): p. L393-L404。
  3. ムーア、WC、他、 国立心肺血液研究所の重症喘息研究プログラムによる重症喘息の表現型の特徴付け。 J アレルギー臨床免疫学、2007 年。 119（2）：P。 405-13。
  4. デニング、DW、他、 真菌と重度の喘息の関係：証拠のまとめ。 Eur Respir J、2006。 27（3）：P。 615-26。
  5. メドレック、SK、他、 真菌感作は、生命を脅かす喘息のリスクの増加と関連しています。 J Allergy Clin Immunol Pract、2017。 5(4): p. 1025-1031.e2。
  6. ゴー、KJ、他、 アスペルギルス種に対する感作は、重度の喘息の頻繁な増悪と関連しています。 J喘息アレルギー、2017年。 10：p。 131-140。
  7. マッキンリー、L.、他、 TH17 細胞は、マウスのステロイド耐性気道炎症および気道過敏性を媒介します。 J イムノール、2008 年。 181（6）：P。 4089-97。
  8. リーダー、KM、他。 一般的な γ 鎖サイトカイン IL-7 は、真菌性喘息時の免疫病因を促進します。 粘膜免疫、2018年。 11（5）：P。 1352-1362。
  9. ゴドウィン、MS、他、 IL-1RA は、真菌関連のアレルギー性気道炎症における免疫病因を調節します。 JCI インサイト、2019 年。 4とします。
  10. Bazan、JF、他、 CX3C モチーフを持つ新しいクラスの膜結合型ケモカイン。 ネイチャー、1997年。 385（6617）：P。 640-4。
  11. Jones、BA、M. Beamer、S. Ahmed、 Fractalkine/CX3CL1: 炎症性疾患の潜在的な新しいターゲット。 分子介入、2010年。 10（5）：P。 263-270。
  12. 梅原 浩ら、 血管生物学におけるフラクタルカイン：基礎研究から臨床疾患まで。 Arterioscler Thromb Vasc Biol、2004。 24（1）：P。 34-40。
  13. Mionnet、C.、他、 CX3CR1 は、T ヘルパー細胞の生存と炎症を起こした肺の維持を促進することにより、気道の炎症に必要です。 ナット・メッド、2010年。 16（11）：P。 1305-12。
  14. Sukkar、MB、他、 ヒト気道平滑筋細胞によるフラクタルカイン/CX3CL1 産生: IFN-γ と TNF-α による誘導、および TGF-β とコルチコステロイドによる調節。 American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology、 2004. 287(6): p. L1230-L1240。
  15. El-Shazly、A.、他、 気道平滑筋細胞によって産生されるフラクタルカインは、喘息におけるマスト細胞動員に寄与します。 J イムノール、2006 年。 176（3）：P。 1860-8。
  16. ベイツ、J.、他、 肺疾患の動物モデルにおける Penh の使用と誤用。 Am J Respir Cell Mol Biol、2004。 31（3）：P。 373-4。
  17. Lundblad、LK、他、 Penh は気道抵抗の尺度ではありません。 Eur Respir J、2007。 30（4）：p。 805。

喘息の動物モデルの詳細をご覧ください。

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