潜在的な吸入医薬品の影響を研究し、臨床試験の前に毒性学的影響の可能性を予測する場合、前臨床研究は非常に重要です。 人間のような病気の特徴を示す動物は、体のシステム全体でこれらの化合物の影響を解きほぐす上で重要であり、上気道の構造、呼吸中の気道の混濁などの重要な要因を含めることは再現できません。 in オルガノイド or ビトロ 研究。 前臨床領域では、 flexiVent（株式会社SCIREQ） ホスピタル グレードのネブライザー (Aerogen Inc) と統合して、ユーザーが制御する患者の換気に合わせて標的を絞った吸入薬物送達を生成できます。 このツールを使用すると、特定の被験者の背景と種の気道におけるエアロゾルの分布と沈着について最適な結果を得ることができます。 適切なツールを使用することに加えて、どのモデルが利用可能で、科学的調査に最も直接的に答えるか、ローカルで利用できるモデルを知ることは、研究を計画する際に考慮すべき重要な要素です。 この目的のために、実験モデルの優れた概要と、薬力学、薬物動態学、および吸入薬の毒物学的研究におけるそれらの関連性について、最近の論文など Secherら. 重要です。
薬物動態学は、新たに合成された化合物を含む、薬物の吸収、分布、代謝、排泄、および最適投与量の研究です。 ネブライザーによって生成された利用可能な溶液のごく一部のみが肺組織に到達し、残りの部分はエアロゾル デバイスで失われたり、環境に拡散したり、口腔鼻咽頭に沈着したり、その後飲み込まれたりします。 ヒトでは、エアロゾル粒子のサイズや薬物製剤などの要因が、吸入薬物の沈着に影響を与えることが知られています。 ヒト、サル、イヌなどの非絶対鼻呼吸種では、1 ～ 5 μm の粒子の同様の沈着が全体的に見られますが、ラットなどの鼻呼吸の絶対獲物種では、より低い沈着レベルが示されています (引用)。 予想されるように、鼻および気管気管支への沈着は、ヒトよりもラットの方が顕著です。 最適なエアロゾル沈着の粒子サイズは種によって異なり、ラットは 1 μm の粒子で最大の相対肺沈着を達成しますが、ヒトの肺には 2 ～ 4 μm の粒子がより適切です (Wolff & Dorato, 1993)。
医薬品開発中の吸入毒性研究ガイドラインは限られており、利用可能なものは吸入医薬品と非吸入医薬品で類似しています。 ガイドラインには以下が含まれます: (1) 動物は、信頼できる統計分析をサポートするために、取り扱い、収容、および曝露を容易にするのに十分小さくなければならず、(2) 動物は、吸入された物質の毒性の包括的な測定を可能にするのに十分大きくなければなりません (Secher et al., 2020）。 系統、年齢、健康状態、使用中の動物モデルの飼育条件などの要因は、吸入薬物試験と非吸入薬物試験で一貫していますが、試験環境と投与のための順化期間は経路によって異なり、毒性評価に影響を与える可能性があります。 化合物を動物の呼吸ゾーンに向けて、必要な用量を減らしながら、十分な肺沈着を達成することが可能です。 このようにして、実験条件を変更して、人間の吸入をよりよく再現することができます。 げっ歯類やその他のうさぎ類の場合、これは、 インエクスポーズシステム、犬、ヒツジ、サルなどのげっ歯類以外の種は、通常、ヘルメット、フェイスマスク、口腔咽頭チューブを使用して暴露されます。
気道炎症および気管支過敏症の研究では、咳やくしゃみができるモルモットやフェレットが一般的に使用されます。 さらに、ヒトの肺と同様に、モルモットの肺内に M2-、M3-ムスカリン受容体、および B2-アドレナリン受容体が存在すると、COPD および喘息の臨床研究でテストされたように、メタコリンおよびアセチルコリンによって誘発される気管支収縮がより厳密に模倣されます (Canning, 2003 ）。 このような研究用途におけるモルモットの主な欠点は、ヒトでは観察されない肺の軸索反射です。 この反射は、線量の課題に反応して気道神経の感受性が高まる場所で発生します。 マウスおよびラット モデルと比較して、野生型または遺伝子組み換え系統の限られた多様性は、アレルギーまたは COPD の分子メカニズムの検査のためのこれらの動物モデルの使用も制限します。 フェレットは、感染モデル生物として最も頻繁に採用されています。 感染後のくしゃみ、発熱、鼻汁、炎症などの臨床症状を示すため、インフルエンザ研究。 フェレット間のインフルエンザウイルスの伝播は、インフルエンザ感染の本質的かつ自然なプロセスを再現しており、フェレットの上気道および下気道は、マウスなどの他のモデルよりもヒトに似ています (Oh & Hurt, 2016)。
肺炎や嚢胞性線維症は細菌性肺感染症であり、吸入抗生物質で治療できます。このような抗生物質は、作用機序や耐性をよりよく理解するために、動物モデルではなく細菌培養で試験されることがよくあります。しかし、化合物を標的とする吸入抗生物質の開発と研究は、 緑膿菌 嚢胞性線維症の呼吸器感染症に見られるため、理論から臨床での実際の治療に移行する際には、マウスなどの動物モデルを含む前臨床研究が必要です)。 呼吸窮迫症候群を治療するための幅広い界面活性剤が同様にテストされ、未熟児のウサギと子ヒツジでの前臨床研究のおかげで開発されました (例については Secher, et al. (2) の表 2020 を参照してください)。
結論として、多くの動物モデルは、エアロゾル化された薬剤化合物候補を含む前臨床薬剤開発に利用できます。 各モデルには長所と短所があります。 単一のモデルでヒトの肺の生理学や疾患の表現型を完全に再現することはできませんが、そのような研究は重要な健康上の結果の評価を可能にし、結論が将来の臨床的成功をより正確に示すことを保証するのに役立ちます.
缶詰。 （2003）。 動物の喘息と COPD のモデル化: 無意味な作業? 薬理学における最近の意見; 3(3): 244-250. DOI :10.1016/S1471-4892(03)00045-6.
ああ、痛い。 （2016）。 インフルエンザの抗ウイルス効果を調査するための動物モデルとしてのフェレットの使用。 微生物学のフロンティア; 7(80)。 DOI: DOI: 10.3389/fmicb.2016.00080
Secherら。 （2020）。 吸入医薬品とバイオ医薬品の動物モデルの相関と臨床的関連性。 Advanced Drug Delivery Reviews、167: 148-169。 DOI: 10.1016/j.addr.2020.06.029
ウルフ＆ドラト。 (1993) 吸入された医薬品エアロゾルの毒性試験、 毒性学の重要なレビュー; 23(4): 343-369. 土井: 10.3109/10408449309104076
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