BSL-3 モデル | 非BSL-3モデル | マウス | ハムスター | ラット | フェレット | NHP
flexiVent – 肺機能 | inExpose – 吸入暴露 | vivoFlow – 呼吸パターン | expoCube – 細胞露出 | テレメトリー
コロナウイルスは、一般的に軽度から中等度の上気道感染症を引き起こすウイルスの大きなファミリーです。 SARS-CoV-2 は人獣共通病原体 (種を越えて複数の宿主に感染する能力を持つウイルス) であり、現在の COVID-19 パンデミックの原因です。 ウイルスがどのように広がり、脆弱な集団で呼吸不全や敗血症を引き起こす可能性があるかについて、多くの詳細がすでに確認されています. しかし、COVID-19 を取り巻く重要な科学的疑問は未解決のままです。
疾患の臨床的進行を厳密に模倣する COVID-19 前臨床モデルを開発することは、疾患を理解し、患者を効果的に治療する方法を理解するために不可欠です。 このようなモデルの開発には多くの課題があります。 これには、宿主被験者に SARS-CoV-2 を感染させて複製すること、COVID-19 の臨床的特徴を開発すること、および研究モデルが再現可能であることを確認することが含まれます。 科学以来、「すべてのモデルは間違っていますが、一部のモデルは有用です。」、したがって、適切な質問に答えるために適切なモデルを開発することが不可欠です。
COVID 研究のもう 3 つの重要な考慮事項は、BSL3 を使用するかどうかです。それが問題です。 その高い病原性を考えると、SARS-CoV-3 病原体を取り扱うには、アニマル バイオ セーフティ レベル 3 (ABSL-2) の施設が必要です。 BSL-3 ラボでは、ラボ担当者の安全を確保するために、包括的な個人用保護具 (PPE) と厳格なセキュリティ プロトコルが必要です。 SARS-CoV-2 のような危険な病原体を直接扱うことは、その感染メカニズム、複製プロセス、病態生理学的メカニズムを理解するために必要です。
多くの科学者 BSL-3 施設にアクセスできない人は、COVID-19 との戦いに参加することを熱望しています。 従来の (BSL-3 以外の) 研究所で働く科学者は、SARS-CoV-2 を直接扱うことはできませんが、さまざまなモデリング手法を利用して病気の症状を再現することができます。 サロゲート モデルは、肺損傷や肺炎などの COVID-19 の特定の要素や、一部の患者を COVID-19 に対してより脆弱にする免疫応答のさまざまな要素を再現できます。
BSL-3 ラボにアクセスできる研究者は、さまざまな動物モデルを利用して COVID-19 を研究できます。
マウスは、科学文献に見られる広範な参照データ、ゲノムを遺伝子操作する能力、低コスト、および短寿命のため、哺乳類の生物医学研究の対象として好まれることがよくあります。 COVID-19 研究者にとって残念なことに、感染時に最初に SARS-CoV-2 に結合するマウスの ACE2 受容体は、ヒトに見られるものとは大きく異なります。 その結果、免疫系が損なわれるか、老化モデルが使用されない限り、マウスは COVID-19 の症状を示しません。 したがって、科学者は、マウスをヒト化し、病気にかかりやすくするために、さまざまな技術に依存しています。
ウイルスに関する疑問の数が増えていることに対処するには、これらすべての疾患モデリング手法の組み合わせが必要になる可能性があります。
ハムスターは、COVID-19 との戦いにおいて急速に重要な味方になりつつあります。 SARS-CoV-2 に曝露したハムスターの重要なスクリーニング エンドポイントには、感染による体重減少 (15 ～ 20%)、ウイルス量、剖検時の肺重量、無気力、呼吸パターンの変化が含まれます。 さらに、病気のハムスターは、共同飼育されたナイーブハムスターに一貫して感染しました。 感染したすべてのハムスターは、最終的に病気から回復し、抗体を発達させました。 ハムスター モデルは、科学者が求めているウイルス複製機能と臨床症状の多くを再現しており、COVID-19 研究ラボでより普及する可能性があります。
COVID-19 との戦いには、 多数の他の研究モデル ラット、フェレット、豚、霊長類を含む。
サロゲート モデルは、免疫経路の特定、薬物標的の特定、新しい治療戦略の評価に役立ちます。 従来の研究所で働く科学者は、COVID-19 の併存疾患 (例: 糖尿病、肥満、人工呼吸器による肺損傷、細菌感染症) をモデル化し、臨床診療を導き、命を救う洞察を得ることができます。
COVID-70 関連の死亡の 19% が呼吸不全に起因すると推定されています。 そのため、ARDS のマウスモデルは確実に普及し、COVID-19 研究で利用されるようになるでしょう。 リポ多糖 (LPS) の投与は、気管内、全身、または口腔咽頭経路を介するかどうかにかかわらず、げっ歯類における急性肺炎症および ARDS の最も一般的なモデルの XNUMX つです。 一次LPS傷害を超えて、研究者は病気を悪化させ、よりよく再現するために、長期的または有害な機械的換気などの追加の刺激を適用する場合があります。 人間 病態生理学。
研究者は、LPS モデリング研究にさまざまな系統のマウスを使用しており、C57BL/6 がこの分野で最も広く公開されています。 LPS モデルは、急性肺損傷の解消に関与する免疫経路に光を当てるのに役立ち、肺への長期的な損傷を最小限に抑える治療的介入および換気戦略の開発に貢献しました。 科学者がさまざまなノックアウト マウスで包括的な血行動態と肺の力学パラメーターを組み合わせることができるようにすることで、LPS モデルは、主なアクターである SARS-CoV-19 の関与がなくても、COVID-2 の最も重要な謎のいくつかを解明するのに確実に役立ちます。
コロナウイルスはインフルエンザウイルスとはかなり異なります。 ただし、両方の病原体は、ARDS につながる可能性があり、場合によっては死に至る可能性のある、宿主内での顕著な反応を違法にする可能性があります。 生体内 インフルエンザ A 株 H1N1 を使用した実験では、BSL-3 施設は必要ありません。 急性肺損傷のインフルエンザ モデルは、COVID-19 の病因の理解を深めることと相まって、ウイルス ARDS と自然免疫および獲得免疫応答に関する新しい洞察につながる可能性があり、リスクのある患者を特定するために監視することができます。患者の生存率を改善します。
関連する研究モデルが開発されたら、次の課題は、人間に推定できる貴重な生物学的情報を抽出することです。 肺機能などの臨床的に関連する生理学的結果を測定することは、特にこれらの測定値がより小さなげっ歯類で得られる場合、困難な場合があります。 SCIREQ は、世界中の科学者や臨床医に広めることができる貴重な情報を生成する予測結果を非専門家が取得するのに役立つ多くの手段を提供します。
flexiVent は、COVID-19 の前臨床実験を支援するために高度に適合された高度な肺研究プラットフォームです。 flexiVent は、SARS-CoV-2 感染動物、LPS 誘発 ARDS モデル、遺伝子ノックアウト、および治療群の詳細な肺機能の結果を測定し、科学者が人間の生物学を厳密に再現する複雑な生物で仮説をテストできるようにします。 ソフトウェアの自動化により、実験条件を標準化して最高レベルの再現性を実現し、包括的なレポートを作成して、科学的知見を研究コミュニティに簡単に広めることができます。
flexiVent のコンピューターでプログラム可能な人工呼吸器の設計、スクリプト機能、およびエアロゾル送達機能は、数多くの ARDS 実験の基礎となっています。 まず、flexiVent は、Aerogen ネブライザーの起動を吸気サイクルと同期させて、薬物、LPS、エラスターゼ、ブレオマイシンなどのエアロゾル化化合物を、挿管された被験者の肺の奥深くまで正確に送達できます。 この人工呼吸器支援エアロゾル送達は、気管内注入よりも再現性が高く、均一な沈着プロファイルを提供します。 flexiVent はさらに、動物の ARDS および人工呼吸器による肺損傷の臨床症状を再現するために、さまざまな有害または保護換気モード (低または高一回換気量、低 PEEP など) を適用できます。
適切なモデルが生成されたら、COVID の臨床症状と進行を相関させるトランスレーショナル測定が重要です。 上記のように、この疾患の XNUMX つの表現型、L 型と H 型の新たな報告があり、それぞれに特定の特徴があります。 タイプ L 含ま Lエラスタンス、 L肺重量、および Lガス交換がなく、肺はほぼ正常な拡張性を示しますが、患者は重度の低酸素血症を示します。 タイプHが含まれています H高いエラスタンス、 H肺重量、および Hこれは、重度の急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) のすべての特徴を示しています。
flexiVent は、強制振動法 (FOT) を使用して、さまざまな対象 (マウス、ハムスター、ラット、フェレット) の肺と気道の機械的特性を定量的に測定します。 COVID-19 疾患モデルの表現型に臨床的に関連する呼吸力学の結果を多数提供します。
これらの結果を組み合わせることで、被験者の呼吸器系の 360 度ビューが提供され、科学者が疾患の進行のメカニズムを理解し、特定の遺伝子型とエンドタイプの影響をテストとして評価するのに役立ちます。 新しい治療戦略。
このシステムは、エアロゾル発生器 (ネブライザー、乾燥粉末発生器など)、大気モニタリング オプション、および インビボの/ビトロ ばく露部位（例：鼻のみばく露、全身ばく露、空気/液体ばく露モデル）。 システムの内部容積が小さいため、立ち上げ時間が短縮され、前臨床試験に必要な被験物質の量が最小限に抑えられます。
inExpose のコンパクトなフォーム ファクタにより、BSL3 施設および標準的な実験室環境での使用が可能になりました。 たとえば、ユタ州の研究者は、BSL-12 施設でエアロゾル化されたリフトバレー熱ウイルス MP-3 (RVFV) を送達するために、inExpose ノーズ オンリー タワーに依存していました。 自動化されたバイアス フロー プロファイルと組み合わせた Aerogen ネブライザーの使用は、感染後 5 ～ 7 日 (pi) のハムスターで均一な肺沈着と厳密に制御された死亡率をもたらす一貫した暴露雰囲気を生成しました。 感染後 2 日目に、動物の全身循環で RVFV ウイルスが検出されました。これは、ウイルスが遠位気道の血液ガス関門に到達できたことを示しています。 研究者らはまた、鼻のみの暴露法が正確にウイルス量を送達し、代替アプローチと比較した場合、送達された総ウイルス量のより良い推定を可能にしたことを報告しました.
呼吸困難は COVID-19 の特徴であり、特に疾患の臨床経過が悪化した患者にとって顕著です。 これらの患者の場合、息切れは通常、病気のXNUMX日目からXNUMX日目の間に始まり、時には嗅覚の喪失を伴います. ハムスター、トランスジェニックマウス、およびコロナウイルスに感染した他の種を含む研究でも、呼吸パターンの変化が報告されています。
呼吸パターンは、プレチスモグラフと呼ばれる機器を使用して、前臨床被験者で定量的に測定できます。 プレチスモグラフは、麻酔の影響を受けずに意識を持って自由に動く動物の研究を可能にします。 したがって、プレチスモグラフは、肺と神経系の両方に依存する呼吸ドライブの研究に適しています。 プレチスモグラフは、洗練された呼吸パターン分析ソフトウェアと組み合わせて、呼吸頻度、一回換気量の推定値、および不自然な呼吸 (ペンなど) と相関するその他の指標など、いくつかの呼吸結果を提供します。
実験条件を同程度に標準化することはできないため、意識的な測定は本質的に侵襲的実験 (すなわち flexiVent) よりも可変性が高くなります。 プレチスモグラフに基づく分析は、多くの場合、より機械的ではあるが侵襲的な呼吸力学の測定でフォローアップされます。 したがって、非侵襲的および侵襲的な技術は非常に補完的であり、呼吸ドライブと肺の機械的特性を特徴付けるために組み合わせることができます。
多くの薬理学者は、COVID-19 患者を薬物、ワクチン、および抗体で治療するための吸入製剤に注目しています。 呼吸経路は、その効率を最大化するための感染の主要部位への不変の薬物の沈着、他の臓器への望ましくない副作用を回避するための全身曝露の減少、および非侵襲的送達などの有益な特性を与えます。 残念ながら、吸入薬の開発には、モデリングの課題と高い開発コストが伴い、呼吸薬のより広範な採用が制限されています。
SCIREQ と Fraunhofer ITEM は、吸入科学者向けのより優れた研究機器を開発するために力を合わせました。 ExpoCube により、研究者は、気液界面で培養されたさまざまな細胞 (A549、Calu-3、初代ヒト気管支上皮細胞など) や組織 (PCLS など) に対する薬物やその他の浮遊粒子の影響を研究できます。 ExpoCube の革新的な設計により、非常に効率的で再現性が高く、変換可能なエアロゾル堆積プロファイルが可能になります。 したがって、研究者は呼吸器系化合物の有効性と毒性を調査し、生理学的に関連するモデルで in vitro/in vivo 相関を確立できます。
COVID-19 やその他の感染症は複数の臓器系に影響を与える可能性があり、多くの場合、対応する発熱の要素が伴います。 デジタル テレメトリは、i の理解を容易にします。感染症 小規模および大規模な動物モデル全体で、全身の影響と介入に対する反応を監視することによって。
最近のインタビューでは、 Lovelace Biomedical Research Institute の Brent Barre 氏 テレメトリーとプレチスモグラフィーを使用して体温の発熱を監視し、呼吸の結果を監視して呼吸困難を監視している、彼の現在の SARS-CoV-2 研究について説明します。
これらの遠隔測定システムは、サリン曝露への対応を含む医療対策研究によく使用されるため、標準的な実験室とより厳格な BSL-3 / BSL-4 施設の両方に適しています。 Lewine 博士のグループは、曝露後の NMDA 受容体拮抗薬であるケタミンの神経保護効果を調べました。 彼らは、同期ビデオで EEG 信号をキャプチャし、 齧歯類パック この治療の防御メカニズムを示します。 Saxena 博士のグループは、高用量のサリン蒸気の毒性作用からミニブタを保護するために、有効であることが証明された神経剤対策である、血清由来のヒト ブチリルコリンエステラーゼの能力を調査しました。 心電図自動 分析ソフトウェアは、サリン誘発性の心臓異常に関連する心電図間隔の変化を評価しました。
SCIREQアプリケーションスペシャリストにカスタムを実施してもらうことで、SCIREQ機器を評価する時間を節約できます
文学研究。 研究者は、特定のアプリケーション研究分野に関連する SCIREQ の出版物を示す電子メール レポートと、カスタム機器の推奨事項および解説を受け取ります。
