En mai 2021, le SCIREQ a eu le plaisir d'organiser une table ronde virtuelle avec d'éminents chercheurs précliniques en maladies infectieuses axés sur Modèles précliniques de COVID-19.
Depuis le début de 2020, des efforts de recherche critiques visent à comprendre la transmission, la manifestation clinique et la pathogenèse des infections par le SRAS-CoV-2. De grands progrès ont été accomplis dans l'identification des in vitro et in vivo modélisation de cette maladie pour le développement de vaccins et l'intervention thérapeutique.
Voici quelques faits saillants de ce que nous avons appris au cours de la table ronde, alors que les experts ci-dessous se penchent sur les avantages et les inconvénients de divers modèles animaux COVID-19.
Alors que les modèles animaux ont été très utiles pour récapituler une partie de la physiopathologie du COVID-19, de nombreuses caractéristiques cliniques observées chez les patients ont été difficiles à reproduire dans ces modèles précliniques.
Coagulopathie est une composante importante de la maladie clinique humaine et l'une des principales caractéristiques du COVID-19 qui a été difficile à reproduire dans des modèles animaux. On ne sait pas dans quelle mesure les modèles animaux s'attaquent et imitent cet aspect de la maladie et il est possible qu'une partie du dysfonctionnement pulmonaire soit secondaire à la coagulopathie plutôt que l'inverse. La fièvre hémorragique virale est l'un des principaux axes de recherche du Dr Bailey et on comprend actuellement très peu de choses sur le fonctionnement de ce processus. La coagulopathie observée dans le COVID-19 est différente de celle observée dans d'autres maladies comme Ebola par exemple, et un problème supplémentaire est que la souris présente certains changements dans sa cascade de coagulation, ce qui la rend extrêmement résistante au développement de la coagulopathie. En tant que tel, l'étudier chez la souris devient difficile et c'est l'une des raisons pour lesquelles nous en avons une si mauvaise compréhension.
Les facteurs de risque et comorbidités sont un autre défi de taille, car les caractéristiques d'un humain qui développe un COVID-19 sévère sont très compliquées à reproduire dans un modèle animal : comment récapituler des décennies de mode de vie et de vieillissement malsains dans un modèle de souris ?
Jusqu'à ce que l'on comprenne pourquoi les personnes âgées sont tellement plus sensibles aux maladies graves, il est difficile d'étudier. Le besoin du modèle de souris est de pouvoir l'utiliser pour anticiper la possibilité qu'une mutation du virus le rende plus sensible chez les personnes plus jeunes, ce qui aurait de graves ramifications pour la population humaine et pour les études chez la souris. Comprendre ce mécanisme expliquant pourquoi cela se produit chez l'homme permettra aux chercheurs de développer un modèle de souris pour cela et de contourner le défi de reproduire 40 ans de facteurs de risque.
Tout indique que les mécanismes à l'origine du COVID-19 sont multifactoriels, ce qui rend difficile leur récapitulation dans les modèles précliniques. D'où l'importance de comprendre les mécanismes sous-jacents. En fin de compte, les scientifiques doivent également toujours garder à l'esprit qu'il peut s'agir des mauvais facteurs de risque qu'ils essaient de modéliser.
Les patients plus âgés font partie de la population à haut risque de COVID-19 sévère et les études montrent un facteur clair dépendant de l'âge et du sexe dans la gravité de la maladie et la mortalité avec le virus adapté à la souris et les souris ACE2 k18 humanisées. Cependant, obtenir des souris âgées auprès de fournisseurs pour la recherche sur le vieillissement n'est pas une tâche facile : peu d'entre eux en fournissent et lorsqu'ils sont disponibles, ils sont coûteux. Par exemple, les souris de 3 à 4 mois sont beaucoup plus faciles à obtenir que celles de 6 à 8 mois. Si les chercheurs choisissent d'acheter une souche relativement plus jeune, il n'y a pas de machine à remonter le temps pour faire vieillir ces souris, et la seule option est d'attendre.
Les chercheurs croient qu'il devrait y avoir un financement gouvernemental accru pour la recherche sur le vieillissement. Il doit y avoir plus d'investissements de la part du gouvernement fédéral pour investir dans l'élevage de stocks de souris âgées. Il existe actuellement des stocks disponibles au NIH, mais ceux-ci sont difficiles à obtenir. Des souris âgées d'environ 1,5 ans peuvent également être achetées auprès des Jackson Laboratories, mais en "recherche sur le vieillissement », ceux-ci sont encore considérés comme la fin de l'âge moyen.
Étudier la physiopathologie du COVID-19 dans des modèles animaux n'est certainement pas une tâche facile. Bien que des défis soient présents, les modèles précliniques ont encore une utilité et beaucoup de potentiel en termes de tests précliniques de contre-mesures comme les vaccins et anti-viraux.
Lorsqu'ils plongent dans la physiologie, les chercheurs doivent réfléchir attentivement à la hôte lui-même et quels sont les le Career Centre vont-ils demander, pour s'assurer que le modèle est un système approprié pour même y répondre. Les questions et le système doivent être adaptés pour s'assurer que les études sont significatives. Bon nombre des questions les plus importantes restent encore à résoudre malgré les différents modèles animaux actuellement disponibles :
En fin de compte, l'utilité des modèles animaux dépend des questions posées et du plan. Dans le cadre de vaccins et d'antiviraux dans des modèles qui ont accéléré la progression de la maladie, y compris même une infection cérébrale qui n'est pas typique des humains, si vous pouvez utiliser un antiviral ou un vaccin qui arrêtera cette infection dans une expérience qui prend une semaine, il reste un bon modèle pour répondre à un ensemble de questions très spécifiques. Les modèles animaux peuvent nous apprendre certaines choses dans un délai raisonnable, même s'ils ne reproduisent pas exactement ce qui se passe dans la maladie humaine.
Les modèles ne sont pas parfaits et aucun n'est une photocopie de la maladie humaine. Le meilleur modèle actuel de maladie bénigne ne récapitule pas la maladie progressive mortelle observée chez les pires patients COVID-19, mais ceux-ci traversent une période d'évolution et de raffinement.
Il y a tellement de la maladie qui semble être unique aux humains, y compris de nombreux symptômes signalés par les patients qui sont relativement rares et également difficiles à mesurer dans les modèles animaux, tels que le brouillard cérébral et les orteils COVID. Dans ce cas, les études cliniques restent très précieuses et aideront à répondre à des questions que les modèles animaux ne peuvent pas.
Virus adaptés à la souris sont désormais disponibles grâce aux travaux de plusieurs groupes, permettant de sonder des modèles animaux génétiquement modifiés pour répondre à des questions précises. Avec le virus adapté à la souris, les souris ne contractent pas d'infection cérébrale, mais l'évolution de la maladie est très accélérée : la réplication du virus culmine dans les poumons au jour 1 ou 2 et au jour 7, les animaux sont moribonds. Cela ne se voit pas chez l'homme et est un exemple des limitations intégrées de ces modèles de souris particuliers.
Toutefois, virus adaptés à la souris détiennent beaucoup de potentiel et à mesure qu'ils deviennent plus populaires, ils seront utiles pour étudier plus avant les comorbidités. D'un point de vue pratique, il est plus facile de prendre une souris diabétique knock-out et de l'infecter avec un virus adapté à la souris, que d'essayer de faire vieillir une souris k18 ou de la rendre diabétique/obèse. Avoir ces virus adaptés à la souris va aider à étudier le rôle de gènes particuliers, car les chercheurs peuvent infecter des souches de souris assommées sans avoir à les croiser avec des souris k18.
Il est également important de se rappeler que même si ces modèles actuels ne sont pas parfaits, ils sont déjà bien meilleurs par rapport à ce qui était disponible l'année dernière. Qu'il s'agisse d'étudier des modèles d'obésité ou d'autres maladies inflammatoires chroniques, les scientifiques doivent reconnaître la limites et la applications spécifiques les modèles sont les mieux adaptés.
De nouvelles variantes suite à des mutations du virus ont certainement fait l'objet d'attention et de crainte depuis l'émergence du COVID-19. Cependant, avec le déploiement de la vaccination dans le monde entier, certains affirment qu'il ne restera plus de patients à recruter pour des essais cliniques ou d'autres études. Les chercheurs craignent de voir une répétition d'événements antérieurs comme le MERS ou le SARV-CoV, où la recherche est lentement morte car le virus n'était plus un sujet de préoccupation publique. Cependant, selon les scientifiques, ces variantes aideront à maintenir la recherche en vie : les preuves indiquent que l'émergence de ces variantes échappera à un moment donné à l'efficacité et à la protection des vaccins, et nous pourrions finir par avoir de nouveaux vaccins déployés tous les 3 ou 4 ans.
Au début de l'année dernière, les données préliminaires n'étaient pas encore indispensables et les examinateurs de subventions ont surtout examiné les idées sous-jacentes aux soumissions. Les choses ont maintenant évolué et les examinateurs ne pardonnent pas aux personnes qui n'ont pas de données préliminaires sur le COVID-19. Vous trouverez ci-dessous quelques conseils des panélistes pour tous ceux qui envisagent de se joindre à la recherche sur le COVID-19 :
Le conseil final et le consensus général sont : si vous n'avez pas accès à un BSL3, trouvez un collaborateur qui en a !
PAUL MCCRAY – UNIVERSITÉ DE L'IOWA
Les intérêts de recherche du Dr McCray comprennent la biologie des cellules épithéliales des voies respiratoires et la pathogenèse et le traitement de la MPOC, les interactions hôte-pathogène à la surface des voies respiratoires et les réponses aux pathogènes respiratoires bactériens et viraux. En savoir plus sur les recherches du Dr McCray ici.
WAYNE MITZNER – UNIVERSITÉ JOHN'S HOPKINS
Les principaux intérêts de recherche du Dr Mitzner comprennent la base structurelle de la fonction pulmonaire physiologique et comment les situations pathologiques et les expositions environnementales peuvent modifier la fonction et la structure pulmonaires. En savoir plus sur le laboratoire Mitzner ici.
ADAM BAILEY – UNIVERSITÉ DE WASHINGTON À ST. LOUIS
Le laboratoire du Dr Bailey se concentre sur l'avancement de la recherche sur les maladies infectieuses en développant des modèles animaux pour étudier la physiopathologie des maladies virales et évaluer l'efficacité des vaccins et des nouveaux traitements. En savoir plus sur le Dr Bailey ici.
IAN DAVIS – UNIVERSITÉ D'ÉTAT DE L'OHIO
Les recherches du Dr Davis portent sur les effets physiopathologiques des infections virales pulmonaires. Plus précisément, son équipe étudie l'impact des infections par le virus de la grippe A sur la fonction des cellules épithéliales alvéolaires dans un modèle murin de SDRA induit par la grippe.
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