Le potentiel de la modulation WNT/Β-CATENIN dans le traitement de la fibrose pulmonaire
La fibrose pulmonaire, en particulier la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), représente un défi important dans le domaine des soins de santé en raison de son impact néfaste sur la fonction pulmonaire et des options de traitement limitées. Alors que la signalisation WNT/β-caténine joue un rôle crucial dans le développement pulmonaire et le maintien des cellules souches pulmonaires adultes, sa dérégulation a été associée à la fibrose pulmonaire. Cependant, des recherches récentes ont révélé une avenue thérapeutique potentielle grâce à la modulation de cette voie de signalisation.
Les ligands WNT se lient aux récepteurs Frizzled (FZD) et LRP, initiant la signalisation canonique WNT/β-caténine. De plus, la RSPO améliore cette signalisation en éliminant les ubiquitine ligases E3 de surface, qui autrement cibleraient les récepteurs WNT pour leur dégradation. Les développements récents dans les modulateurs de la signalisation WNT basés sur des anticorps se sont révélés prometteurs dans la promotion de la réparation tissulaire dans diverses lésions d'organes. En particulier, un mimétique WNT multi-spécifique au FZD a démontré l'expansion des cellules alvéolaires. in vitro, suscitant l'intérêt pour son potentiel thérapeutique dans la fibrose pulmonaire.
Patel, M., et coll. (2024) mené une étude récente pour étudier les effets de la modulation de la voie WNT dans un modèle murin aigu de fibrose pulmonaire à la bléomycine. Ils ont utilisé des modulateurs de plateforme basés sur des anticorps pour tester l’efficacité des antagonistes et des activateurs de voies. L'étude comprenait également des tests fonctionnels pour évaluer la fonction pulmonaire, tels que FlexiVent et du vivoFlow, ainsi que des analyses histologiques pour évaluer l'inflammation pulmonaire et la fibrose.
L'étude a révélé qu'un mimétique WNT à large spectre, ciblant plusieurs récepteurs FZD, réduisait l'inflammation pulmonaire et la fibrose tout en améliorant la fonction pulmonaire dans le modèle de souris à double administration de bléomycine, développé par IPS Thérapeutique, Inc., (Figure 1 ; élastance, observance, capacité inspiratoire, fréquence respiratoire, temps expiratoire améliorés). De plus, les organoïdes alvéolaires expansés mimétiques, indiquant son potentiel dans la réparation des tissus.
Ces résultats mettent en évidence l’efficacité inattendue d’un mimétique du WNT à large spectre pour atténuer la fibrose et améliorer la fonction pulmonaire. D'autres recherches se concentreront sur l'amélioration de la compréhension des types de cellules sensibles, ce qui ouvrira la voie au développement de thérapies ciblées ayant des effets secondaires systémiques limités. Cette approche est prometteuse pour le développement de thérapies régénératives qui s’attaquent à la pathologie sous-jacente de la fibrose pulmonaire, transformant potentiellement les résultats et la qualité de vie des patients.
Références
- Un mimétique WNT avec une spécificité FZD à large spectre diminue la fibrose et améliore la fonction dans un modèle de lésion pulmonaire. (2024). Patel, M., et coll. Recherche respiratoire, 25(153)
- flexiVent et vivoFlow in vivo travaux menés par IPS Thérapeutique, Inc.
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