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La MPOC (maladie pulmonaire obstructive chronique) est un état pathologique caractérisé par une limitation importante du débit d'air et une destruction des tissus pulmonaires. La principale cause de MPOC est l'exposition à la fumée de cigarette et aux polluants environnementaux, tels que les fumées et les particules fines. La limitation du débit d'air est l'une des principales manifestations pulmonaires, causée par l'inflammation, la perte d'élasticité pulmonaire, la destruction du tissu pulmonaire et le rétrécissement des petites voies respiratoires. Il existe actuellement très peu de traitements thérapeutiques spécifiques de la BPCO.
Les deux phénotypes les plus courants de la maladie sont l'emphysème (destruction parenchymateuse) et la bronchite chronique (obstruction des petites voies respiratoires). La pathogenèse de l'emphysème et de la bronchite chronique est très complexe, les changements étant contrôlés par des facteurs de susceptibilité tels que les expositions environnementales et la génétique de l'hôte. Les modèles animaux sont essentiels pour faire progresser nos connaissances et notre compréhension de la pathogenèse de la MPOC chez l'homme. Pour aider au développement de nouveaux traitements, ces modèles animaux doivent présenter les caractéristiques cliniques et pathologiques de la maladie observées chez l'homme.
Étant donné que la MPOC est une maladie intrinsèquement hétérogène, une variété de modèles animaux sont utilisés par les chercheurs. Chaque modèle a ses propres avantages et limites, aidant à élucider différents facteurs et voies impliqués dans la pathogenèse et la progression de la maladie. De plus, comme le cours naturel de la progression de la maladie chez l'homme peut prendre des années, les modèles animaux sont essentiels ; puisque l'induction de la maladie, imitant la pathogenèse humaine, peut être obtenue dans un laps de temps beaucoup plus court.
Il existe deux modèles animaux bien établis et largement utilisés de la MPOC : le modèle d'élastase et la modèle d'exposition à la fumée de cigarette (SC). Ce sont des modèles bien établis et ont fourni des informations clés sur les principales causes mécanistes de la MPOC, notamment l'inflammation, le stress oxydatif, l'équilibre protéase/antiprotéase, l'apoptose des cellules alvéolaires, la sénescence précoce et l'autophagie.
L'un des deux modèles les plus courants de MPOC est le modèle d'emphysème induit par l'élastase. Le modèle de l'élastase est né de l'observation clinique selon laquelle les patients déficients en alpha-1 antitrypsine présentent un développement précoce de l'emphysème en raison d'une abondance d'élastase, une enzyme dégradant les tissus.
Le phénotype emphysémateux est généralement obtenu par instillation intratrachéale unique ou répétée d'élastase (généralement à 1 semaine d'intervalle), l'élastase pancréatique porcine (PPE) étant souvent l'élastase de choix. Après instillation, l'enzyme est éliminée des poumons en 24h, tandis que l'élargissement de l'espace aérien induit se poursuit pendant 10 à 21 jours.
L'évaluation fonctionnelle de l'emphysème induit par l'EPI est généralement réalisée 21 jours après l'administration d'élastase. Bien que des changements puissent être détectés à des moments plus précoces (J10), il a été démontré que les mesures à J21 (3 semaines après l'instillation) fournissent une augmentation plus constante de la compliance pulmonaire (la capacité des poumons à s'étirer). Dans le modèle murin d'élastase de l'emphysème, ces changements peuvent se perpétuer jusqu'à 6 mois.
Le modèle élastase de l'emphysème est une approche utile lors de la recherche d'un protocole d'exposition simple avec un développement rapide et significatif des lésions pulmonaires. Cependant, d'autres modèles sont nécessaires pour mieux représenter le phénotype de la maladie humaine.
L'exposition à la fumée de cigarette (SC) est l'étalon-or pour le développement de modèles de MPOC. Dans la plupart des cas, la MPOC est liée à l'exposition au CS. En tant que tel, ce modèle imite plus précisément l'exposition humaine, offrant ainsi la plus grande pertinence à la maladie chez l'homme. De plus, le développement de la MPOC chez l'homme se déroule sur plusieurs années et les modèles d'élastase ne reproduisent pas cette lente progression.
L'exposition au CS chez l'animal est généralement effectuée en utilisant l'une des deux configurations, l'exposition par le nez uniquement ou l'exposition du corps entier, les deux entraînant un emphysème. Les systèmes utilisés pour ce type d'exposition peuvent généralement être configurés pour produire de la fumée latérale, de la fumée principale ou un mélange des deux.
Bien qu'il existe divers exemples de protocoles d'exposition au CS dans la littérature, une exposition chronique (c'est-à-dire 5 jours/semaine pendant jusqu'à six mois) est souvent nécessaire pour que l'emphysème se développe.
Les facteurs influençant le modèle d'emphysème d'exposition au CS comprennent la souche et le sexe des animaux, la concentration de fumée et la durée d'exposition. Plusieurs facteurs expérimentaux peuvent influencer la standardisation et la reproductibilité des expériences :
La MPOC est une maladie hétérogène et de récentes études GWAS ont identifié plusieurs gènes qui peuvent contribuer à l'initiation et/ou à la progression de la maladie. Les modèles génétiques sont donc utiles pour étudier le rôle de gènes particuliers dans la susceptibilité au développement et à la pathogenèse de la MPOC.
Des études fonctionnelles ont évalué le rôle de divers gènes dans la fonction pulmonaire, le développement et la progression de la maladie. Il a été démontré que certains gènes modifient la susceptibilité à la MPOC induite par l'exposition environnementale, tandis que d'autres entraînent le développement spontané de la MPOC.
Les souris sont actuellement l'espèce la plus largement utilisée pour manipuler l'expression des gènes. La plupart des études utilisent des modèles animaux knock-out du corps entier. Il existe deux approches principales pour la manipulation génétique ciblée :
La bronchite chronique est l'un des deux principaux phénotypes de la MPOC. Diverses études ont travaillé sur le développement de modèles animaux de bronchite chronique. L'induction se fait au moyen d'une exposition à différents inhalants nocifs/toxiques, le plus souvent :
