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Rencontrez l'expert

Le Dr Ian Davis et son laboratoire sont à la pointe de la recherche préclinique sur les infections virales pulmonaires. Découvrez ce qu'il a à dire sur ses recherches et sur l'état actuel et futur du domaine.

Le Dr Ian Davis est professeur et chercheur principal au Département des biosciences vétérinaires de l'Ohio State University. La recherche au laboratoire Davis se concentre sur les effets physiopathologiques des infections virales pulmonaires. Plus précisément, ce groupe étudie les effets des infections grippales A sur la fonction des cellules épithéliales alvéolaires dans un modèle murin de SDRA induit par la grippe. Le Dr Davis et son laboratoire sont à l'avant-garde de la recherche préclinique sur les maladies pulmonaires infectieuses. Nous nous sommes assis avec lui pour en savoir plus sur son travail et obtenir son point de vue sur l'état actuel du domaine.

 
 

Entretien:

Q : Qu'est-ce qui vous a amené à étudier la grippe et qu'est-ce qui vous a intéressé dans le domaine ? 

R : Je me suis intéressé au travail sur les virus à l'école vétérinaire. À l'origine, quand je suis allé à l'école vétérinaire, je voulais être chirurgien orthopédique, mais je suis nul en chirurgie, donc ce n'était pas le cas. Je me suis intéressé aux virus, puis je me suis intéressé à la recherche. Mon doctorat Le travail était en fait un travail sur le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et le virus de l'immunodéficience simienne (VIS), donc des études sur le VIH et le VIS chez les primates non humains, ce qui a été une très bonne expérience. J'ai des collègues qui faisaient des recherches sur les virus respiratoires et il me semblait, du point de vue de la santé publique, que ce sont des enjeux vraiment importants. Au fur et à mesure que j'y approfondissais, le risque d'une éventuelle pandémie de grippe m'intéressait vraiment. J'ai toujours été intéressé par la pathogenèse et les réponses de l'hôte ; Je n'ai jamais vraiment été un jock génétique. Je pense que la grippe est une maladie complexe, même si elle n'est peut-être pas aussi complexe que le VIH, mais il existe encore un énorme besoin thérapeutique non satisfait. J'ai découvert qu'en discutant avec d'autres personnes lors de séminaires, cela m'a amené à réaliser que ces virus et le travail effectué sont vraiment intéressants.

La formation vétérinaire est très pratique et j'ai donc toujours demandé : "est-ce que la science est intéressante - bien sûr, mais est-ce que ça va aller quelque part cliniquement - peut-être pas." Si j'identifie une cible thérapeutique, je dois la tester. Avec le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), plus je l'ai étudié, plus j'ai interagi avec des cliniciens et je l'ai vu comme un problème important. Je pense que parce que je suis vétérinaire, je l'aborde un peu différemment des cliniciens humains. J'ai l'impression que mes études vétérinaires et ma résidence sur les animaux de laboratoire ont aidé mon modèle animal à travailler.

Une des choses que j'ai toujours aimées dans le FlexiVent système est qu'il est si cliniquement pertinent. Je suis très frustré que beaucoup de virologues se contentent de compter les souris mortes, et ce n'est tout simplement pas utile. Vous pouvez dire que ce virus est plus mortel que cet autre virus, mais au-delà de cela, il ne vous dit pas grand-chose. Alors que le flexiVent et oxymétrie de pouls vraiment vous dire ce qui se passe dans l'animal.

Q : Selon vous, quel est le paysage actuel du travail sur la grippe et quels sont, selon vous, les sujets brûlants en ce moment sur lesquels le domaine se concentre ?

R : Au-delà de cela, évidemment COVID-19 pandémie, je pense que le métabolisme commence définitivement à grossir. Je pense que les gens commencent à réaliser que les changements d'expression des gènes et des protéines sont intéressants et importants, mais le métabolisme est l'intégration ultime. Il semble que nous voyons de plus en plus d'articles axés non seulement sur le métabolisme de l'épithélium pulmonaire, mais également sur le métabolisme des cellules immunitaires qui arrivent et sur la façon dont elles modifient leur métabolisme en réponse aux cytokines et aux produits viraux.

recherche sur les maladies pulmonaires infectieuses

Je considère que cet accent mis sur le métabolisme est bénéfique à la fois pour comprendre la pathogenèse de la maladie et les cibles potentielles. C'est une énorme quantité de travail pour développer un médicament. Il y a eu un changement dans les National Institutes of Health (NIH) pour se concentrer sur la thérapeutique comme objectif final. Même si l'investigateur principal (IP) ne va pas développer un médicament, est-ce que cela va aider à un moment donné dans la clinique. J'ai l'impression qu'il y a eu une tendance à ne plus se concentrer uniquement sur la science fondamentale, ce qui est important en soi, mais en fin de compte, le public nous finance pour essayer de traiter les maladies.

 

 

Q : Que voyez-vous comme les implications réelles de cette recherche actuelle sur la grippe axée sur le métabolisme ?

R : C'est vrai avec la grippe, et c'est vrai avec le COVID-19, vous avez deux approches : les vaccinations qui ne vous empêcheront pas d'être infecté mais vous empêcheront de tomber malade, et les médicaments antiviraux dont il y en a quelques-uns pour la grippe et certains qui semblent prometteurs pour COVID-19.

Il y a une crainte avec la grippe, et avec le COVID-19, qu'une fois que vous avez passé la phase aiguë de la réplication virale et que vous commencez à entrer dans cette phase de lésion pulmonaire SDRA, il n'y a plus de médicaments. Je pense que de plus en plus de gens commencent à dire que nous devons nous concentrer sur cette phase du SDRA. J'ai vu quelques groupes commencer à se concentrer non seulement sur cette partie aiguë de la phase du SDRA, mais aussi sur la résolution du SDRA et sur la façon dont la fibrose pulmonaire peut être évitée à long terme.

Les antiviraux sont excellents et si vous les obtenez tôt, ils sont vraiment utiles, mais pour la grippe, ils ne fonctionnent pas bien tard dans la maladie chez les personnes atteintes de SDRA. Le SDRA, en général, a un taux de mortalité de 40 % et cela n'a pas changé. Je pense qu'il commence à y avoir un consensus autour de la nécessité de se concentrer un peu moins sur la phase où le virus se réplique mais vous n'êtes pas très malade et commencez à vous concentrer davantage sur la façon dont nous pouvons gérer le SDRA.

 

 

Q : Existe-t-il différents types de SDRA selon le modèle de maladie que vous envisagez ?

A: C'est une question à laquelle je ne pense pas que nous connaissions vraiment la réponse. Je crois qu'il semble certainement y avoir différentes formes et sévérités de SDRA. L'une des choses intéressantes est que, de manière anecdotique, le SDRA induit par la grippe est pire que certaines des autres formes. Le SDRA est un syndrome, c'est donc un ensemble de problèmes tels que : les échanges gazeux, une mauvaise compliance pulmonaire et un œdème pulmonaire.

Il existe des endotypes de SDRA qui ont des pronostics différents et cela suscite beaucoup d'intérêt. L'un des problèmes qu'ils ont avec les essais cliniques est que la population de patients est si hétérogène qu'un médicament qui pourrait très bien fonctionner chez 20 % d'entre eux ne semble pas avoir fonctionné parce que ces 20 % n'ont pas été examinés seuls. . Je pense que l'objectif est que nous puissions identifier des populations de personnes qui répondraient au traitement X mais pas Y, puis une sous-population qui répondrait à Y et non X. Ce qui m'intéresse, c'est toute la question de l'aplatissement de la courbe, car si nous pouvons traiter ces les gens qui commencent à tomber malades et les secourir avant qu'ils n'atteignent l'USI, cela réduit la demande sur l'USI.

Q : Savez-vous depuis combien de temps vous travaillez avec le SCIREQ et le flexiVent ?

R : Je pense que c'était en 2001, ou peut-être en 2000. Cela fait longtemps donc le tout premier flexiVent avec lequel j'ai travaillé était celui du Dr Olman quand j'étais à Birmingham. Il a obtenu le flexiVent grâce à une subvention des anciens combattants (VA). J'étais là quand SCIREQ est arrivé et l'a installé et j'ai travaillé un peu avec le flexiVent. J'ai ensuite travaillé avec des étudiants diplômés sur les protocoles.

Je n'ai pas vraiment généré de données avec jusqu'à ce que je déménage à l'Ohio State University (OSU), donc j'en utilise un dans mon propre laboratoire depuis fin 2006 ou début 2007. Je me souviens d'avoir passé la commande juste après avoir déménagé à l'OSU. Je travaille avec ça depuis longtemps, j'ai fait le calcul à un moment donné et j'ai compris que j'avais personnellement fait courir plus de 2000 souris sur le flexiVent.

 

mécanique flexiVent de la ventilation pulmonaire
Q : Qu'est-ce qui vous a amené à choisir votre modèle animal ?

R : J'aime les souris parce qu'elles sont faciles à manipuler et qu'il y a beaucoup de knockouts et de réactifs transgéniques disponibles.

Dans notre travail sur l'asthme, j'ai toujours utilisé des souris BALB/c et le travail sur la grippe utilise généralement des souris C57BL/6. Nous avons quelques souches de souris transgéniques C57BL/6. Plus récemment, nous avons fait du rat de coton avec un collègue du département. J'ai travaillé avec beaucoup de modèles différents au fil des ans parce que j'ai commencé comme résident d'animaux de laboratoire. Les souris sont tellement plus faciles à manipuler que des choses comme les rats de coton et les primates non humains. En fait, j'ai bien aimé travailler avec des primates non humains, mais il y a tellement de problèmes comme les coûts, l'éthique et les risques.

L'une des choses que j'ai vraiment essayé de faire est d'utiliser le flexiVent, ainsi que des choses comme l'imagerie IRM et l'imagerie TEP/CT pour essayer de reproduire les mêmes paramètres pour nos études qu'ils utilisent dans l'USI parce que c'est plus prédictif que juste compter les souris mortes. Le flexiVent est vraiment utile car la compliance pulmonaire réduite est l'une des caractéristiques diagnostiques du SDRA, donc à tout moment nous pouvons le montrer dans nos modèles et montrer que quel que soit le knock-out ou le traitement du gène, la compliance pulmonaire est cliniquement pertinente.

 

Q : Savez-vous depuis combien de temps vous travaillez avec le SCIREQ et le flexiVent ?

R : Je pense que c'était en 2001, ou peut-être en 2000. Cela fait longtemps donc le tout premier flexiVent avec lequel j'ai travaillé était celui du Dr Olman quand j'étais à Birmingham. Il a obtenu le flexiVent grâce à une subvention des anciens combattants (VA). J'étais là quand SCIREQ est arrivé et l'a installé et j'ai travaillé un peu avec le flexiVent. J'ai ensuite travaillé avec des étudiants diplômés sur les protocoles.

Je n'ai pas vraiment généré de données avec jusqu'à ce que je déménage à l'Ohio State University (OSU), donc j'en utilise un dans mon propre laboratoire depuis fin 2006 ou début 2007. Je me souviens d'avoir passé la commande juste après avoir déménagé à l'OSU. Je travaille avec ça depuis longtemps, j'ai fait le calcul à un moment donné et j'ai compris que j'avais personnellement fait courir plus de 2000 souris sur le flexiVent.

 

Q : Pouvez-vous penser à des moments où les données de flexiVent vous ont conduit dans une autre voie de recherche ou ont répondu de manière inattendue à une question ?

R : Je pense que le flexiVent change ma façon de penser les choses. Très souvent, il n'y a pas de corrélation vraiment claire entre ce que nous voyons avec le flexiVent et ce que nous voyons avec d'autres lectures. Par exemple, parfois je peux voir des améliorations de l'oxygénation sans vraiment voir une grande amélioration de la résistance ou de la conformité par le flexiVent, d'autres fois c'est le contraire qui est vrai. Je pense que cela m'a amené à beaucoup réfléchir à la façon dont la compliance et la résistance changent et comment d'un point de vue physiologique lié aux échanges gazeux. J'enseigne la physiologie respiratoire aux étudiants vétérinaires et cela me fait beaucoup réfléchir à la compliance interstitielle. Lorsque vous examinez la compliance pulmonaire, l'un des défis est de savoir s'il existe un moyen de différencier les problèmes interalvéolaires de l'œdème interstitiel. S'il s'agit d'un œdème alvéolaire, il est difficile d'améliorer les échanges gazeux, mais il est peut-être plus facile de modifier l'observance et vice versa.

L'autre endroit où le système flexiVent a vraiment été utile est lier l'inflammation pulmonaire à la fonction pulmonaire. On suppose que s'il y a beaucoup de cytokines et de cellules inflammatoires dans les poumons, c'est ce qui cause les lésions pulmonaires. Ce n'est pas nécessairement le cas et nous constatons que parfois avec flexiVent, il y a des niveaux très élevés d'interféron γ et aucun problème réel en termes de fonction pulmonaire. Cela permet d'identifier les bonnes cibles thérapeutiques. Lorsque je regarde le SDRA, je me concentre sur trois choses : l'oxygénation, le poids humide à sec de l'œdème pulmonaire et la compliance pulmonaire. Je trouve l'histopathologie beaucoup moins informative.

  

 

Q : Quelle est la prochaine étape pour le laboratoire Davis ?

R : Travail sur les animaux Covid-19 examinant la fonction pulmonaire en termes de développement d'un modèle animal et de test de nos thérapeutiques. Existe-t-il un défaut de la fonction pulmonaire dans le modèle animal et pouvons-nous l'améliorer en traitant ces animaux ? C'est un type d'objectif à court terme et l'autre est vraiment d'élargir notre modèle de tranche de poumon avec la grippe et les cigarettes électroniques. Je pense que ce sera un modèle aussi bon que possible pour faire la fonction épithéliale alvéolaire avec les tranches de poumon. Je me concentre actuellement sur la fonction mitochondriale et le métabolisme cellulaire. J'ai un collaborateur qui s'intéresse au métabolisme des macrophages dans les lésions pulmonaires aiguës.

  

 

Q : Si vous connaissiez quelqu'un qui commençait tout juste son travail sur la grippe, quel genre de suggestions lui feriez-vous ?

R : Je pense que si vous travaillez sur des modèles animaux, vous devez l'aborder de manière fonctionnelle, que ce soit l'oxygénation ou la compliance pulmonaire. Vous devez éviter les méthodes à l'ancienne du nombre de souris qui meurent ou du type de perte de poids. Le problème avec les souris, c'est que lorsqu'elles tombent vraiment malades, qu'elles arrêtent de manger et que leur taux métabolique est si élevé qu'elles perdent du poids. Pour le travail sur les animaux, vous avez vraiment besoin de ces lectures fonctionnelles lorsque vous essayez d'obtenir un financement.

J'entends des gens se demander pourquoi les groupes n'utilisent pas un flexiVent, et en fait, c'est ce que je fais. La phase vraiment importante de l'infection grippale à examiner est celle où la réponse de l'hôte au virus se déclenche et où les dommages inflammatoires commencent à se développer. Essayer de comprendre ce qui se passe là-bas et ce que nous pourrions faire pour intervenir.

Merci, Dr Davis, pour cette interview ! En savoir plus sur le laboratoire Davis ici.

Découvrez le discours de découverte du Dr Davis "Lorsque le vaccin et le médicament ne fonctionnent pas, quelle est la prochaine étape pour la grippe ?"!

En savoir plus sur Fournir un aperçu détaillé des réponses inflammatoires pulmonaires ici.

Si vous avez des questions sur le FlexiVent pour les études précliniques sur les maladies infectieuses, veuillez Nous contacter!