Une évaluation précise de la fonction pulmonaire est essentielle pour comprendre les mécanismes des maladies respiratoires et évaluer les thérapies potentielles dans les modèles précliniques. Dans les études sur les souris, technique d'oscillation forcée (FOT) Elle est largement utilisée pour caractériser la mécanique respiratoire, notamment la résistance des voies aériennes et l'élastance tissulaire. Cependant, la transposition de ces mesures en critères d'évaluation cliniques respiratoires peut s'avérer complexe.
Une étude de Devos et al. (2017) a démontré comment expiration forcée par pression négative (NPFE) peut compléter les mesures conventionnelles de la mécanique respiratoire en générant des paramètres d'expiration forcée qui ressemblent à ceux couramment utilisés en spirométrie humaine.
Les résultats suggèrent que la combinaison mesures de l'expiration forcée avec mécanique respiratoire peut fournir une caractérisation plus complète de la fonction pulmonaire dans des modèles murins de maladies respiratoires.
Les maladies respiratoires peuvent entraîner des modifications complexes de la mécanique pulmonaire qui ne sont pas toujours apparentes dans des conditions de respiration courante normale. Les mesures effectuées lors d'une expiration forcée soumettent le système respiratoire à un stress fonctionnel plus important, permettant de révéler les anomalies associées à une limitation du débit d'air et à une altération de la mécanique pulmonaire.
Grâce à l'utilisation de NPFE, les chercheurs peuvent générer boucles débit-volume (FV) et quantifier plusieurs paramètres cliniquement pertinents, notamment :
Bien que ces mesures ne soient pas identiques à la spirométrie humaine, leur capacité à caractériser les changements de l'expiration forcée en fait des points d'évaluation complémentaires précieux dans la recherche respiratoire préclinique.
Devos et al. ont évalué l'expiration forcée dans quatre modèles murins établis représentant des pathologies pulmonaires distinctes :
Les mesures de la mécanique respiratoire et de l'expiration forcée ont été réalisées simultanément, permettant d'évaluer les changements spécifiques à la maladie à l'aide de plusieurs critères d'évaluation complémentaires.
Les souris atteintes de fibrose pulmonaire induite par la bléomycine ont présenté des modifications compatibles avec une maladie pulmonaire restrictive.
Les mesures d'expiration forcée ont montré des réductions significatives de :
La boucle débit-volume a également montré une réduction caractéristique du volume et du débit globaux.
Ces résultats correspondaient aux changements détectés à l'aide de la mécanique respiratoire, notamment une augmentation de l'amortissement et de l'élastance des tissus et une diminution de la compliance statique.
Ensemble, ces mesures ont permis de dresser un tableau plus complet de l'augmentation de la rigidité et de la réduction de la capacité fonctionnelle associées à la fibrose pulmonaire.
Le modèle d'emphysème a produit un phénotype fonctionnel différent.
Les souris traitées à l'élastase ont présenté une diminution de l'amortissement et de l'élastance tissulaires, compatible avec une réduction du retour élastique. Les mesures d'expiration forcée ont montré :
La boucle débit-volume a montré une réduction marquée du débit expiratoire de pointe, associée à une augmentation de la capacité vitale forcée.
Il est intéressant de noter que certaines de ces observations diffèrent du schéma typique observé dans l'emphysème humain, ce qui souligne un point important à prendre en compte lors de la transposition des mesures de la fonction pulmonaire entre les espèces.
L'un des avantages de combiner l'expiration forcée et la mécanique respiratoire est la possibilité d'évaluer la fonction pulmonaire sous test de bronchoconstriction.
Dans cette étude, des souris ont été exposées à des concentrations croissantes de méthacholine en aérosol afin d'évaluer la réactivité des voies respiratoires.
Le modèle d'asthme induit par les acariens de la poussière de maison a mis en évidence une hyperréactivité bronchique marquée. L'augmentation des concentrations de méthacholine a produit :
Les modifications de la forme de la boucle débit-volume reflétaient une obstruction croissante du flux d'air.
Il est important de noter que l'étude a également calculé PC20, PC30 et PC40 Les valeurs, soit les concentrations de méthacholine nécessaires pour produire des réductions définies du VEMS0.1, permettent de caractériser l'ampleur de l'hyperréactivité bronchique à l'aide de critères d'évaluation similaires aux évaluations cliniques.
Le modèle de lésion pulmonaire aiguë induite par le LPS a démontré un autre exemple de l'intérêt de disposer de plusieurs critères d'évaluation de la fonction pulmonaire.
Au départ, les souris présentant une lésion pulmonaire aiguë ont montré une augmentation de la résistance des voies respiratoires centrales et une diminution du DEP par rapport aux animaux témoins.
Cependant, certains autres paramètres de la mécanique respiratoire et de l'expiration forcée ont montré des changements relativement limités.
Ceci met en évidence un principe important de la recherche respiratoire préclinique : aucun paramètre de la fonction pulmonaire ne permet nécessairement de saisir tous les aspects de la pathologie de la maladie.
La combinaison des mesures peut donc améliorer la sensibilité et l'étendue du phénotypage pulmonaire.
L'un des principaux atouts de cette approche expérimentale résidait dans la possibilité de réaliser de multiples mesures de la fonction pulmonaire chez le même animal à l'aide d'une seule plateforme de mesure.
Grâce au flexiVent FX, les chercheurs ont pu réaliser :
Cette approche intégrée élimine la nécessité de transférer les animaux entre des systèmes distincts au cours d'une expérience et permet d'évaluer différents aspects de la fonction respiratoire au sein d'un même flux de travail expérimental.
Il en résulte une évaluation multidimensionnelle de la fonction pulmonaire capable de saisir à la fois le comportement linéaire et non linéaire du système respiratoire.
L'un des défis permanents du développement de médicaments respiratoires consiste à transposer les résultats obtenus sur des modèles animaux à la maladie humaine.
Les paramètres classiques de la mécanique respiratoire, tels que la résistance des voies aériennes, l'amortissement tissulaire et l'élastance tissulaire, fournissent des informations mécanistiques précieuses. Cependant, des critères d'évaluation similaires aux mesures cliniques de la fonction pulmonaire peuvent apporter une pertinence translationnelle supplémentaire.
Les mesures d'expiration forcée offrent la possibilité de faire le lien entre ces approches en fournissant des paramètres analogues à ceux utilisés couramment dans les tests de fonction pulmonaire humaine.
L'étude a révélé que des anomalies de la fonction pulmonaire pouvaient être détectées dans les quatre modèles de maladie en utilisant au moins un paramètre d'expiration forcée au départ ou après un test de provocation à la méthacholine.
Bien que les auteurs soulignent que l'interprétation translationnelle de ces paramètres reste à établir pleinement, les résultats appuient l'intégration de l'expiration forcée dans des évaluations précliniques plus larges de la fonction pulmonaire.
Les maladies respiratoires affectent de multiples composantes du système respiratoire, notamment les voies respiratoires conductrices, les tissus pulmonaires périphériques et les propriétés mécaniques du poumon.
C’est pourquoi la combinaison de techniques complémentaires peut permettre une compréhension plus complète du phénotype de la maladie.
Mesures d'oscillations forcées peut caractériser la mécanique respiratoire et distinguer les contributions des voies aériennes et des tissus, tandis que mesures d'expiration forcée peut révéler des changements dans le débit et le volume expiratoires dans des conditions qui favorisent la limitation du débit d'air.
Ensemble, ces mesures peuvent aider les chercheurs :
Les mesures d'expiration forcée constituent un complément précieux aux mécanismes respiratoires conventionnels dans les modèles murins de maladies respiratoires.
Les recherches de Devos et al. ont démontré que VEMS0.1, CVF, VEMS0.1/CVF, DEM0.1 et DEP peut identifier des anomalies fonctionnelles dans différents modèles de fibrose pulmonaire, d'emphysème, de lésions pulmonaires aiguës et d'asthme allergique.
Intégrée à l'oscillation forcée, aux mesures pression-volume et aux tests de provocation bronchique, l'expiration forcée peut contribuer à une évaluation plus complète de la fonction pulmonaire.
Pour les chercheurs qui développent et caractérisent des modèles précliniques de maladies respiratoires, la combinaison de mécanismes respiratoires avec des critères d'expiration forcée cliniquement pertinents peut fournir des informations supplémentaires précieuses sur le phénotype de la maladie et améliorer le potentiel translationnel de la recherche pulmonaire.
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