Le Dr Cinar est un pharmacien et pharmacologue de formation qui a rejoint le NIAAA/NIH en 2009. Il est actuellement chercheur principal et chef de la section sur les troubles fibrotiques du NIAAA. Il se spécialise dans la pharmacologie des récepteurs cannabinoïdes et dans l’utilisation de la chromatographie liquide/spectrométrie de masse pour la recherche sur le système de signalisation lipidique. Ses études portent principalement sur le rôle du système endocannabinoïde dans la régulation métabolique dans des troubles complexes comme le diabète, l'obésité, la stéatose hépatique et les troubles fibrotiques. Il possède également une expertise dans la conception de médicaments basés sur la structure, la pharmacodynamique et l'analyse pharmacocinétique, et est vivement intéressé par l'utilisation d'une approche polypharmacologique et d'une stratégie de sélectivité fonctionnelle pour développer des solutions thérapeutiques plus efficaces et plus sûres pour les troubles fibrotiques complexes tels que la fibrose pulmonaire.
J'ai suivi une formation de pharmacien en Turquie, puis j'ai déménagé en Hongrie pour faire mon doctorat en pharmacologie moléculaire. Suite à mon doctorat, j'ai également effectué un Master en Neurobiologie sur la dimérisation des récepteurs opioïdes et la pharmacologie des récepteurs. Après cela, j'ai déménagé aux États-Unis et au NIH pour mon postdoc. Mes recherches postdoctorales se sont concentrées sur les troubles métaboliques, plus autour de l'obésité, du diabète et particulièrement des pathologies hépatiques. Puis mes intérêts se sont tournés vers la pneumologie et particulièrement la fibrose pulmonaire. Aujourd'hui, j'ai mon propre laboratoire au NIH qui se concentre sur les troubles fibrotiques et combine toute mon expertise antérieure.
Mes recherches actuelles portent sur les troubles fibrotiques en particulier la fibrose pulmonaire (PF). L’un des aspects intéressants est que la PF est une maladie multifactorielle. Comme nous l’avons appris de nombreux essais cliniques ayant échoué, les approches pharmacologiques conventionnelles, basées sur le paradigme « une maladie – une cible », limitent l’efficacité du traitement contre la fibrose pulmonaire. Il s’agit d’un défi important dans le domaine.
Mon intérêt est de poursuivre une approche thérapeutique multi-cibles pour améliorer l'efficacité du traitement en engageant simultanément plusieurs voies pathogènes dans la fibrose avec soit une polypharmacologie rationnelle, soit des approches thérapeutiques combinées rationnelles. Notre approche consiste d'abord à comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires de la PF à l'aide de systèmes cellulaires ou de modèles animaux. Nous étudions de nouvelles cibles et modalités thérapeutiques. Notre objectif est de développer des pharmacothérapies efficaces pour la PF.
Comme je l'ai mentionné, même dans mon doctorat, je travaillais sur la pharmacologie des récepteurs cannabinoïdes et leur signalisation. Dans mon post-doctorat, j'ai étudié en détail la manière dont le système endocannabinoïde et le récepteur cannabinoïde 1 (CB1R) participent à la régulation métabolique des troubles métaboliques tels que l'obésité, le diabète, la stéatose hépatique et la fibrose. Cela m’a montré que le processus fibrotique, l’obésité et la NASH jouent un rôle crucial. Au cours des 10 dernières années, j'ai exploré le système endocannabinoïde/CB1R dans les poumons lors de lésions pulmonaires et de processus de fibrose.
Dans le cerveau, le CB1R est essentiel dans l'état physiologique normal, c'est l'un des récepteurs très abondants dans le cerveau. Dans un poumon sain, vous pouvez à peine voir l’expression de la protéine CB1R – elle est au repos dans l’état physiologique. Mais dans le cas de lésions tissulaires et d'inflammation des poumons dans la PF, y compris les poumons chez les patients humains atteints de FPI, nous pouvons voir presque tous les types de cellules exprimer des niveaux élevés de CB1R, ce qui démontre une suractivité. C'est pourquoi il est si intéressant pour moi de rechercher pourquoi il existe une différence remarquable dans la physiopathologie.
Selon nos preuves publiées et non publiées, l’expression des endocannabinoïdes et du CB1R a augmenté au début de la phase, en particulier dans les cellules immunitaires. Une fois passés à la fibrose, les autres types de cellules impliqués dans le processus fibrotique expriment également fortement CB1R. C'est pourquoi nos projets de recherche actuels se concentrent sur l'étude des rôles pathogènes spécifiques aux cellules de l'activation du récepteur cannabinoïde 1 (CB1R) et sur l'utilisation thérapeutique des antagonistes périphériques du CB1R de deuxième et troisième génération dans les maladies pulmonaires fibrosantes, notamment la fibrose pulmonaire idiopathique et la fibrose pulmonaire du syndrome de Hermansky-Pudlak.
Nous avons utilisé le FlexiVent depuis 6-7 ans. L’un des points importants pour nous est la transposabilité de notre recherche fondamentale en clinique. On sait que les paramètres de la fonction pulmonaire sont essentiels pour évaluer le pronostic clinique de la PF chez les patients. C'est pourquoi nous mesurons les paramètres de la fonction pulmonaire avec le flexiVent dans nos modèles animaux précliniques. Nous essayons d'établir une corrélation avec l'hydroxyproline, d'autres marqueurs biochimiques de la PF, ou la génomique, avec la fonction pulmonaire. Ceci est important pour relier les résultats précliniques à la traductibilité clinique.
In notre étude récemment publiée, nous avons tenté d'établir un lien translationnel entre le modèle animal et la progression de la maladie humaine. Nous avons intégré les paramètres flexiVent avec tous les autres paramètres « omiques », et avons également fusionné ces résultats avec les données transcriptomiques humaines. Je pense que c'est la seule donnée publiée à ce jour qui intègre les paramètres de la fonction pulmonaire dans un modèle animal avec des données transcriptomiques.
En tant que scientifique, si vous pensez qu’un jour vos recherches pourront aider à guérir une maladie, c’est une motivation et une satisfaction incroyable. Forts de cette motivation, nous cherchons vraiment à faciliter ce processus de traduction préclinique vers clinique dans nos recherches qui pourrait conduire à une découverte thérapeutique pour aider les patients, ce serait très satisfaisant.
Je vous suggère d'acquérir différentes expériences et de les fusionner pour trouver votre propre niche, c'est un peu un défi lorsque chacun est spécialisé dans ses propres techniques. Je me sens en confiance pour explorer de nouvelles méthodologies et technologies pour trouver des approches complémentaires. Lorsque vous débutez dans un domaine de recherche, vous ne devriez pas avoir peur d'explorer de nouvelles méthodologies ou technologies. En revanche, dans mon parcours j’ai utilisé beaucoup d’outils analytiques. Même avec le modèle de la bléomycine, comme j'étais nouveau dans le domaine au début, j'ai vraiment essayé d'établir et de trouver les limites du modèle de la bléomycine. J'ai découvert que la bléomycine induit une fibrose hétérogène. Même la source de bléomycine génère une énorme variabilité. La variabilité d’un lot à l’autre est un gros problème. Je suggère fortement de consacrer du temps au début pour optimiser les conditions entre vos propres mains et voir les limites et les opportunités.
Nous avons identifié qu'une stratégie thérapeutique à double cible avec l'inhibition du CB1R et de l'oxyde nitrique synthase (iNOS) inductible par un inhibiteur hybride offre une efficacité thérapeutique améliorée dans différentes formes de PF. En conséquence, nous avons développé des inhibiteurs doubles CB1R et iNOS qui font actuellement l’objet d’un essai de phase 1. C’est certainement une période passionnante pour voir la traduction de nos recherches du laboratoire au lit. Un rôle spécifique de CB1 nous aidera à cibler des cellules spécifiques et cela pourrait constituer une nouvelle modalité thérapeutique que nous pourrons utiliser à l’avenir. De plus, nous travaillons actuellement sur une nouvelle cible thérapeutique que cette recherche pourrait nous permettre de repositionner l'un des candidats médicaments cliniquement sûrs pour la PF. Espérons que cela puisse se traduire relativement rapidement en essais cliniques de validation de principe.
