Le Dr Jonathan Phillips est scientifique principal et responsable mondial de la recherche en découverte pour l'administration de médicaments respiratoires chez Amgen. Il a plus de 20 ans d'expérience dans le domaine de l'administration de médicaments respiratoires et a été impliqué dans la découverte et le soutien de composés révolutionnaires pour des maladies telles que l'asthme, la fibrose kystique et la MPOC.
J'ai eu la chance de travailler ces 25 dernières années dans une grande industrie pharmaceutique (Schering-Plough, Merck, Roche et Amgen) où mon laboratoire découvre et valide de nouvelles cibles médicamenteuses et développe des médicaments pour les maladies respiratoires. Mon directeur de thèse à l'école doctorale était un radiophysicien qui a développé une technique utilisant des aérosols colloïdaux de fer radioactifs (Tc-99m) pour visualiser la clairance mucociliaire des poumons humains in vivo. Dans leur laboratoire, j'ai étudié le transport des ions et de l'eau à travers l'épithélium des voies respiratoires pour délimiter les mécanismes qui régulent la clairance mucociliaire. Cela m'a permis de comprendre de nombreuses protéines dans les voies respiratoires qui pourraient être manipulées par des médicaments pour augmenter la clairance mucociliaire et dégager les voies respiratoires obstruées dans les maladies pulmonaires obstructives comme la fibrose kystique, la BPCO/bronchite chronique et l'asthme. J'ai eu la chance d'être témoin du dogme du passé selon lequel «le mucus est là pour vous protéger» a été remplacé au cours des 15 dernières années par une compréhension de l'importance de l'épithélium des voies respiratoires et de l'élimination du mucus des poumons malades.
Récemment, l'importance de l'hydratation des voies respiratoires a été validée par l'approbation par la FDA de médicaments mucorégulateurs comme l'Ivacaftor pour les personnes atteintes de mucoviscidose qui ont des mutations gating de classe III et a conduit à des essais cliniques d'autres médicaments mucorégulateurs et anti-inflammatoires sur lesquels j'ai travaillé pour la MPOC et l'asthme . C'est excitant de voir les médicaments que votre équipe a inventés passer aux essais cliniques et aider les patients.
J'ai eu la chance de travailler dans les équipes qui ont mis sur le marché les médicaments Dulera et Tezspire. Ces médicaments aident actuellement les patients asthmatiques à vivre une vie plus longue et plus productive.
J'utilise le flexiVent depuis plus de 20 ans. Mon premier poster contenant des données du flexiVent a été présenté lors de la réunion 2005 de l'American Thoracic Society.
Phillips, J., Case, N., Chapman, R., Hey, J. et Minnicozzi, M. : Caractérisation pharmacologique du travail de réduction de l'inflammation respiratoire et pulmonaire dans un modèle d'asthme allergique chez le cobaye. Proc. Un m. Thoracique. Soc. 2 :A487, 2005.
Les modèles animaux de maladies humaines ont eu mauvaise réputation au cours des 15 dernières années en raison d'une mauvaise prédiction de la traduction de l'efficacité des médicaments dans les essais cliniques. L'évaluation des critères d'évaluation de la fonction pulmonaire utilisés dans les tests précliniques de médicaments peut détenir la clé de la traduction de l'efficacité des médicaments de la souris à l'homme. L'amélioration de la fonction pulmonaire telle que mesurée par le volume expiratoire forcé expiré en 1 seconde (FEV1) est généralement un critère d'évaluation principal dans les essais cliniques visant à déterminer l'efficacité de nouveaux médicaments pour les maladies respiratoires. Dans les modèles précliniques, lors du développement de médicaments autres que les bronchodilatateurs, les améliorations de la fonction pulmonaire nécessitent des doses plus élevées ou plusieurs jours de dosage par rapport aux doses de médicaments nécessaires pour diminuer d'autres critères d'évaluation des modèles précliniques comme les cellules inflammatoires dans le lavage bronchoalvéolaire ou l'hyperréactivité des voies respiratoires à la méthacholine. Cela suggère que les critères d'évaluation de la fonction pulmonaire fixent une barre plus élevée pour l'efficacité et devraient également être des critères d'évaluation précliniques primaires.
Stevenson, C., S. Sridhar et JE Phillips. 2013, Prédire l'efficacité des médicaments à l'aide de modèles intégratifs pour les maladies respiratoires chroniques. Inflamm. Cibles des médicaments contre les allergies, 12:124-131.
Les changements fonctionnels dans la mécanique pulmonaire de base tels que mesurés par flexiVent représentent une barre plus élevée pour détecter l'efficacité du médicament que les mesures de l'inflammation pulmonaire (éosinophiles du liquide de lavage broncho-alvéolaire) ou l'hyperréactivité des voies respiratoires à la méthacholine. L'amélioration induite par les corticostéroïdes dans les mesures de la fonction pulmonaire a nécessité des doses plus élevées ou plusieurs jours de dosage par rapport à la dose requise pour diminuer le nombre de cellules BAL ou AHR.
Prévoyez toujours une partie de votre temps pour continuer à rechercher les questions qui découlent de vos recherches antérieures et à rédiger des manuscrits. Suivez la règle des 5 P : une bonne préparation prévient les mauvaises performances
De nombreux gènes sont liés au développement de la MPOC par des études d'association à l'échelle du génome. Ces gènes identifiés par GWAS pourraient représenter de bonnes cibles médicamenteuses et la plupart sont associés au phénotype de l'emphysème. Mon laboratoire développe actuellement le modèle murin d'emphysème induit par l'élastase pour comprendre son utilité dans la découverte de médicaments.
Phillips, J., Wilson, K., Gomez, A., Zhang, X. : Aucune régénération pulmonaire détectée pendant jusqu'à 1 an après l'utilisation d'un seul test d'élastase pour induire l'emphysème chez la souris. Un m. J. Respir. Crit. Soin Méd. 205:A4673, 2022
Phillips, JE, R. Peng, L. Burns, P. Harris, R Garrido, G. Tyagi, JS Fine et CS Stevenson. 2012, La fibrose pulmonaire induite par la bléomycine augmente le travail respiratoire chez la souris. Pulpe. Pharmacol. Ther., 25:281-285.
Phillips, JE, R. Peng, P. Harris, L. Burns, L. Renteria, LKA Lundblad, JS Fine, C. Bauer et CS Stevenson. 2013, Modèles d'acariens domestiques : se traduiront-ils cliniquement comme un modèle supérieur d'asthme ? J. Allergie Clin. Immunol., 132:242-244.
Harris, P., S. Sridhar, R. Peng, JE Phillips, RG Cohn, L. Burns, J. Woods, M. Ramanujam, M. Loubeau, G. Tyagi, J. Allard, M. Burczynski, P. Ravindran , D. Cheng, H. Bitter, JS Fine, CMT Bauer et CS Stevenson. 2013, L'ARN double brin induit des signatures moléculaires et inflammatoires directement pertinentes pour la MPOC. Immunol mucosal., 6:474-484.
Peng, R., S. Sridhar, G. Tyagi, JE Phillips, R. Garrido, P. Harris, L. Burns, L. Renteria, J. Woods, L. Chen, J. Allard, P. Ravindran, H. Bitter, Z. Liang, CM Hogaboam, C. Kitson, DC Budd, JS Fine, C. Bauer et CS Stevenson. 2013, La bléomycine induit des changements moléculaires directement liés à la fibrose pulmonaire idiopathique : un modèle de maladie « active ». PLoS UN, 8 : e59348.
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Phillips, JE, L. Renteria, L. Burnes, P. Harris, R. Peng, C. Bauer, D. Laine et CS Stevenson. 2016, Btk Inhibitor RN983 Livré par inhalation de poudre sèche en aérosol pour le nez uniquement Inhibe la bronchoconstriction et l'inflammation pulmonaire dans le modèle de souris allergique à l'ovalbumine de l'asthme. J. Aérosol. Méd. Pulpe. Drogue. Déliv., 29:233-241.
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