La Dre Donata Vercelli est professeure Regents à l'Université de l'Arizona, ainsi que directrice du Centre de l'Arizona pour la biologie des maladies complexes et directrice associée du Centre de recherche sur l'asthme et les maladies des voies respiratoires. Le groupe du Dr Vercelli étudie les interactions complexes entre la génétique, l'épigénétique et l'environnement qui contrôlent la susceptibilité aux maladies pulmonaires complexes, telles que les allergies et l'asthme. La Dre Vercelli a eu la gentillesse de partager ses réflexions et ses expériences de travail dans ce domaine.
Je suis un médecin qui a toujours su que la recherche était le but ultime de ma carrière. En Italie à l'époque, on ne pouvait pas obtenir de doctorat. Je voulais recevoir l'éducation biologique la plus rigoureuse, et c'était par la médecine. Je pensais aussi qu'il était important d'avoir un lien entre la recherche biologique fondamentale et la santé humaine, et c'est ce qui m'a amené là où je suis aujourd'hui.
J'ai commencé à travailler au banc quand j'étais à l'école de médecine parce que c'est ce que je savais que je voulais faire mais je savais aussi que je voulais nager avec les meilleurs. J'ai obtenu mon diplôme, j'ai ensuite suivi 2 cycles de diplômes de spécialité; je suis donc spécialisée en hématologie et en immunologie.
Je voulais vraiment tenter ma chance, alors je suis allé à Harvard. J'y ai passé près de 10 ans dans la division d'immunologie du Boston Children's Hospital, et tout cela n'a été que du travail de laboratoire. C'est là que j'ai décidé que même si j'étais dans une division qui avait des patients, la journée n'était pas assez longue pour tenir dans les deux et donc mon travail était tout au banc. J'ai commencé à étudier la régulation des mécanismes allergiques à un niveau très basique, chez l'homme à l'époque, et c'est là que j'ai commencé à suivre la trajectoire dans laquelle je suis encore ; essayer de comprendre comment l'allergie et l'asthme surviennent.
Je devenais un peu jaloux de mes collègues, qui travaillaient avec des souris, un banc plus loin, parce que je voyais que leurs expériences pouvaient être conçues et manipulées d'une manière qu'on ne pouvait pas faire chez les humains. J'ai donc finalement décidé de passer d'un type de recherche purement humain à un type mixte qui était principalement basé sur la souris et c'est ce que j'ai fait lorsque j'ai déménagé en Arizona.
Je suis une personne intellectuellement omnivore, non seulement en médecine mais en général. J'ai toujours su qu'il y aurait beaucoup de choses qui m'intéresseraient, et en aucun cas je n'essaie de dire que les mécanismes de l'inflammation allergique sont les seules choses qui m'intéresseraient, en fait, bien au contraire. C'était surtout ce que je pouvais faire au plus haut niveau dans les circonstances. Quand j'ai commencé à travailler sur le banc, à l'université de Florence, il y avait un laboratoire qui était déjà établi au niveau international. Je savais que je pouvais y obtenir la formation dont j'avais besoin et que je voulais, au niveau de qualité que je voulais. Là, j'ai obtenu les qualifications pour rejoindre l'un des meilleurs laboratoires dans le domaine, dans l'une des meilleures universités du monde. Pour moi, c'était à la fois un choix de domaine et la possibilité de poursuivre ce domaine au niveau que je voulais.
Ce que j'ai trouvé extraordinairement fascinant, c'est à quel point les mécanismes de régulation des IgE et des allergies étaient incroyablement spécifiques et sélectifs. Il s'agissait de suivre des processus si subtilement et précisément réglés que j'ai trouvé intéressants à étudier.
Il existe probablement des dizaines de laboratoires dans le monde qui étudient l'asthme, l'asthme allergique et l'inflammation allergique et ses diverses itérations. Notre angle d'attaque est, je pense, tout à fait particulier dans la mesure où nous ne nous intéressons pas d'abord à l'induction de la maladie mais à la protection contre celle-ci. Encore une fois, cela est basé sur ma préférence pour travailler en grande partie avec des modèles de souris, mais obtenir mes files d'attente des humains et ce que les études sur les populations humaines nous enseignent.
J'ai toujours été amoureux des données et des études réalisées, d'abord en Europe puis par nous avec nos collègues européens ici aux États-Unis, sur la capacité de certains environnements, notamment agricoles, à conférer une protection contre les allergies et l'asthme. Ce sont des expériences réelles qui ont montré à maintes reprises, avec une reproductibilité étonnante, à quel point ces influences environnementales sont puissantes pour conférer une protection contre l'asthme et les allergies. Nous commençons maintenant à comprendre que cette protection est liée à l'exposition aux microbes et à leurs produits. Les cibles sont maintenant les microbes dans l'environnement et comment ils influencent les microbes que nous portons nous-mêmes de manière à conférer une protection.
Plus récemment, notre créneau dans le domaine de la recherche sur les mécanismes de protection contre l'asthme s'est élargi pour inclure des lysats bactériens standardisés. Ces lysats peuvent être administrés par les voies respiratoires, comme si vous deviez inhaler de la poussière de ferme, et ils semblent avoir de puissants effets protecteurs.
Oui, je pense que oui. Je pense qu'il est important de travailler sur les questions liées à la santé humaine, non seulement dans la pratique, parce que nous sommes soutenus par les NIH, mais aussi parce qu'il est extrêmement perspicace d'étudier des modèles qui nous disent comment notre espèce a co-évolué avec l'environnement d'une manière qui aider notre santé.
Je suis le genre de scientifique qui ne suit pas les techniques, je suis les problèmes et j'importe des approches, des techniques, des technologies dans ce que nous faisons en fonction des questions que nous posons. Une fois que vous commencez à faire cela, votre trajectoire devient incroyable. Je suis un scientifique axé sur les questions, ce qui signifie que je suis toujours hors de ma zone de confort car j'ai toujours de nouvelles choses à apprendre - mais c'est pourquoi je suis heureux de me lever le matin et d'aller travailler.
Nous avons commencé le "flexiVenting" il y a des années pour une raison très critique. En tant que médecin intéressé par les mécanismes de base de l'asthme dans un cadre translationnel, j'ai toujours entendu des cliniciens déplorer le fait que les modèles de souris ne sont informatifs que jusqu'à un certain point. Je devais être d'accord avec eux si je regardais la façon dont de nombreuses études sur la souris sont conçues. La plupart de ces modèles explorent essentiellement l'inflammation mais uniquement en termes d'immunité. Pourtant, il existe une composante structurelle « pulmonaire » de l'asthme qui ne peut être ignorée.
Il y avait déjà une vieille machine flexiVent Legacy dans notre centre, appartenant à un de nos collègues. Nous avons commencé à l'utiliser et finalement nous avons eu notre propre FX, que nous aimons beaucoup. En fait, le travail de la souris pour l'un de nos articles fondateurs, celui du New England Journal of Medicine en 2016, reposait sur cette machine.
Dans nos expériences, nous nous demandons toujours dans quelle mesure les aspects purement inflammatoires des processus d'inflammation allergique que nous induisons ou prévenons (par exemple, infiltration cellulaire des poumons, modifications histologiques, production de cytokines, etc.) sont liés à la fonction pulmonaire.
En utilisant le flexiVent, nous pouvons déterminer si un processus se produit dans les grandes voies respiratoires conductrices, par opposition aux petites voies respiratoires plus périphériques. Ceci est très important car nous devons savoir où ces processus se produisent dans les poumons. De plus, la fonction pulmonaire et l'inflammation ne vont pas toujours de pair, et il est fascinant de voir quand c'est le cas ou non.
Nous avons commencé à utiliser le modèle cheval de trait de l'asthme allergique, le modèle OVA chez les souris BALB/c et B6 (pour pouvoir utiliser les knock-out). Au cours des deux dernières années, cependant, nous utilisons de plus en plus de modèles dans lesquels nous n'administrons aucun adjuvant ou quoi que ce soit de manière systémique. Nous avons utilisé HDM au départ, mais c'était un peu gênant à cause de la variabilité inter-lots. Maintenant, nous préférons utiliser Alternaria alternata. Les données épidémiologiques établissant un lien entre l'exposition à Alternaria et l'asthme chez l'homme sont accablantes et Alternaria peut être administré par voie intranasale sans adjuvant. Ces modèles peuvent impliquer une inflammation intense et peuvent être chroniques ou plus aigus.
Nous avons également un autre domaine d'intérêt lié au microbiome, où nous utilisons à la fois des souris SPF et sans germes. Ici, nous avons appris que les conditions dans lesquelles les souris (souris exemptes de germes mais surtout, témoins SPF) sont conservées sont très importantes. Nous avons effectué plusieurs permutations pour nous assurer que nous utilisions des souris sur le même patrimoine génétique et maintenant nous pouvons comparer ces souris en toute confiance. Fait intéressant, nous avons dû déplacer nos SPF dans une installation sale parce que nous avons découvert que l'installation de notre institut était si propre que nos souris SPF ressemblaient plus à des germes sans germe qu'à des SPF. Cela fait une différence dans leurs profils de résistance des voies respiratoires, une différence qui n'est pas subtile.
Comprendre des choses qui m'intriguent. C'est ce qui me fait sortir du lit le matin. Je dis toujours à mes gens que les expériences qui m'intéressent le plus sont celles qui échouent car cela signifie qu'il y a quelque chose que nous ne comprenons pas et que nous devons découvrir. Les expériences qui fonctionnent sont formidables, car vous les publiez et cela signifie que vous avez compris, mais vous n'apprenez pas grand-chose d'elles : vous confirmez simplement quelque chose que vous saviez déjà parce que vous avez conçu l'expérience de cette façon.
Je vais vous citer Noam Chomsky, un de nos grands amis qui est, je pense, l'un des plus grands intellectuels de notre époque. Noam parle souvent de la volonté d'être perplexe. Je pense que notre science, notre discipline, est tellement mature qu'il est temps pour nous d'embrasser la complexité. Je suis un peu inquiet quand je vois que beaucoup de gens, en particulier les jeunes étudiants, aiment utiliser des outils informatiques très complexes pour simplifier et trop simplifier leurs découvertes. Je pense qu'ils devraient faire le contraire : ils devraient viser la complexité. Parce que c'est au moment où vous commencez à le faire que les choses commencent à devenir intéressantes et que des liens et des interactions commencent à apparaître. Si vous pouvez prendre deux souris identiques, les mettre dans deux pièces différentes et réaliser à quel point cela influence profondément le comportement de ces souris, vous comprenez qu'il n'y a rien de simple dans ce qui se passe. Donc, je suis pour embrasser la complexité et ne pas m'en éloigner. C'est ce que je dis à mes élèves.
Notre ligne d'investigation qui se concentre sur la protection accordée par le milieu naturel est certainement quelque chose que nous voulons développer davantage. Nous avons un très grand projet de programme qui a été financé par le NIAID pour comprendre pourquoi si vous êtes un hispanique vivant à Tucson, votre probabilité d'avoir de l'asthme est 4 à 5 fois plus élevée que si vous êtes un hispanique vivant immédiatement de l'autre côté de la frontière, à 60 kilomètres de là. Nogales, Mexique.
À ce stade, nous sentons que nous avons le cadre intellectuel pour poser ces questions. Nous avons des collaborateurs fantastiques qui sont des leaders dans le domaine du microbiome et nous avons les outils pour voir ce qu'il y a dans l'environnement, ce qu'il y a dans les sujets, dans leurs entrailles, dans leurs poumons, quel est le microbiome avant la naissance, à la naissance, ce que la mère leur transmet etc. Je pense qu'on peut maintenant avancer sur cette trajectoire à partir de la période prénatale, qui je pense est essentielle, et on veut modéliser ça chez la souris . Nous allons nous attaquer aux microbes et à leurs métabolites. Je pense que nous pouvons vraiment avoir une bonne chance de comprendre ce modèle, et parce que c'est un modèle basé sur l'homme, sa signification biologique est extrêmement élevée. Je pense que nous avons les outils pour rassembler l'immunologie, l'épigénétique, le microbiome, toutes les pièces. C'est notre objectif, pour les prochaines années au moins.
