Le Dr Sathish Venkatachalem est professeur agrégé à la faculté de pharmacie de la North Dakota State University. Le laboratoire du Dr Venkatachalem se concentre sur les maladies pulmonaires telles que l'asthme, la maladie pulmonaire obstructive chronique, la lymphangioléiomyomatose et l'hypertension pulmonaire. Ce groupe dirige la recherche visant à élucider le rôle des stéroïdes sexuels dans les maladies pulmonaires comme l'asthme. Nous avons eu la chance de rencontrer le Dr Venkatachalem pour avoir son avis sur l'état actuel et futur de la recherche sur l'asthme !
R : Ma formation initiale pendant mes études supérieures a commencé par la recherche cardio-pulmonaire avec une formation en calcium et en contractilité. Cela m'a amené à faire des études postdoctorales dans l'ouest de l'Ontario sur l'insuffisance cardiaque droite et l'hypertension pulmonaire liées au calcium et à la contractilité. C'est lors du déménagement à la Mayo Clinic que mes intérêts de recherche ont complètement changé pour l'asthme et la MPOC. Maintenant, grâce à mon excellente formation et à mes mentors à la Mayo Clinic, j'ai basé mes recherches dans le domaine pulmonaire. Plus précisément, sur le calcium et la contractilité et le remodelage de l'asthme au cours des 14 dernières années.
R : Je me concentre principalement sur les maladies pulmonaires telles que l'asthme et la MPOC, avec un accent particulier sur les différences entre les sexes.
R : En ce qui concerne mon intérêt particulier pour les différences entre les sexes dans l'asthme, la base mécaniste de l'asthme concernant le sexe n'est pas bien comprise. La signalisation des stéroïdes sexuels est probablement le principal effecteur probablement pour déterminer les effets de l'œstrogène et de la testostérone dans les voies respiratoires humaines.
La base mécaniste de la différence sexe-genre n'est pas connue à long terme ou à court terme. L'asthme est un large spectre de maladies, et certains spectres d'asthme sont incontrôlables. La principale question est de savoir si nous pouvons cibler ceux qui ne peuvent pas bénéficier d'un traitement d'entretien ? C'est l'objectif à long terme.
R : En termes d'asthme, l'incidence est plus élevée chez les femmes préménopausées que chez les hommes vieillissants, ce qui suggère le rôle peut-être des œstrogènes. Cependant, le rôle exact des œstrogènes en référence à l'inflammation et au remodelage n'est pas connu et très complexe, avec un environnement pulmonaire multicellulaire.
Nous étudions les effets des deux hormones à différents niveaux cellulaires. En plus des stéroïdes sexuels, nous nous concentrons sur la signalisation en amont des stéroïdes sexuels. Nous travaillons sur une protéine appelée kisspeptine et ses effets sur les voies respiratoires. Les kisspeptines régulent les stéroïdes sexuels, qui jouent un rôle, et les kisspeptines jouent également directement un rôle. Nous avons donc une question à deux mesures à poser concernant la différence entre les sexes dans l'asthme.
R : Nous travaillons avec un modèle murin d'asthme, spécialisé dans les modèles d'inactivation, y compris le récepteur α/β des œstrogènes spécifiques aux muscles lisses KO et le KO spécifique à la kisspeptine que nous avons récemment développés. Nous avons utilisé des modèles génétiques KO ainsi qu'une intervention pharmacologique pour étudier les différences entre les sexes dans l'asthme.
En termes de modèles d'asthme, nous utilisons un modèle d'allergène mixte d'asthme, qui comprend l'ovalbumine et des extraits d'Alternaria alternata, d'Aspergillus fumigatus et de Dermatophagoides farina.
R : Nous intégrons notre modèle cellulaire dans l'ensemble de notre modèle pulmonaire. Nous en avons besoin dans cette approche pharmacologique et physiologique, et le point final thérapeutique sera la thérapie pharmacologique, comme je le fais actuellement au département des sciences pharmacologiques. Nous développons une nouvelle thérapie pharmacologique à petites molécules pour l'asthme vers une thérapie basée sur le genre. Cela implique la création de nouveaux inhibiteurs, antagonistes et agonistes à petites molécules pour cette différence spécifique entre les sexes et la régulation des récepteurs des stéroïdes sexuels. Nous pensons que l'utilisation de ces petites molécules que nous développons et entrelacons le flexiVent, pour les mesures de la fonction pulmonaire et l'hyperréactivité des voies respiratoires, sera très perspicace.
Dans nos travaux récents, il a été démontré que l'agoniste des récepteurs de la kisspeptine améliore la fonction pulmonaire en utilisant le système flexiVent dans un modèle d'allergènes mixtes. Pour souligner davantage le rôle de ces récepteurs, un antagoniste des récepteurs de la kisspeptine aggrave encore plus la fonction pulmonaire dans ce modèle d'allergènes mixtes. Ces résultats ont mis en évidence l'importance des Kisspeptines en tant que système potentiellement ciblable pour de nouvelles thérapies afin de réduire l'hyperréactivité et le remodelage des voies respiratoires dans l'asthme (Borkar, 2020).
R : La récompense importante est de trouver de nouvelles découvertes dans la recherche et d'obtenir une nouvelle direction, une nouvelle publication et un nouveau financement, ainsi que le succès de vos propres boursiers/étudiants. Je trouve la recherche engageante tout le temps, en ce qui concerne les nouveaux processus de pensée et les nouvelles orientations.
Ayez toujours un plan ! Même si vous vous lancez dans le monde universitaire ou industriel, nous avons de nos jours besoin d'une planification avancée. En référence au milieu universitaire, préparez-vous un an à l'avance et faites une liste de ce dont vous avez besoin avant de commencer. Les deux premières années seront difficiles, mais si vous planifiez correctement en embauchant à l'avance, en élaborant avec les étudiants leur plan, planifiez les instruments dont vous avez besoin. Il y a toujours de nouvelles facultés en démarrage, et de nombreuses entreprises et ressources sont disponibles pour vous aider. Alors utilisez toutes les ressources possibles pour vous mettre à l'aise - c'est mon conseil.
R : Dans le cas de l'asthme, nous examinons un remodelage irréversible et une insensibilité aux corticostéroïdes, ce qui fait que certains patients ne reçoivent pas le traitement ou le traitement d'entretien approprié pour l'asthme. L'objectif est de réduire le remodelage des voies respiratoires et l'hyperréactivité en ciblant spécifiquement les personnes qui ne bénéficient pas du traitement d'entretien approprié.
Nous avons également récemment publié un article sur les différences possibles entre les sexes dans le COVID-19, dans lequel nous avons eu l'idée d'examiner les mécanismes et les rôles possibles des stéroïdes sexuels dans le COVID-19 (Kalidhindi, R., 2020). Nous avons exploré les effets de l'œstrogène par rapport à la testostérone dans la modulation de l'expression de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), un point d'entrée cellulaire pour le COVID-19. Nous avons trouvé des différences intrinsèques induites par les stéroïdes sexuels qui expliquent la différence entre les sexes dans l'incidence, la gravité et la mortalité de la maladie.
Nous avons également in vitro des données que nous présenterons prochainement, qui montrent un rôle prometteur pour les approches à base de kisspeptine en amont des stéroïdes sexuels – restez connectés !
Rôle des récepteurs aux œstrogènes α et β dans un modèle murin d'asthme : hyperréactivité exacerbée des voies respiratoires et remodelage chez les souris knock-out ERβ. (2020). Kalidhindi, RSR, … Sathish, V. Frontières en pharmacologie, 10 : 1499
Rôle de l'activation différentielle des récepteurs aux œstrogènes dans l'hyperréactivité et le remodelage des voies respiratoires dans un modèle murin d'asthme. (2019). Ambhore, N.-É., … Sathish, V. Journal américain de médecine cellulaire et moléculaire respiratoire, 61(4)
Rôle des Kisspeptines dans l'hyperréactivité et le remodelage des voies respiratoires dans un modèle murin d'asthme allergique. (2020). Borkar, NA,… Sathish, V. ATS Journals, C60 Asthme : modèles cellulaires et animaux
Régulation Médiée Par Les Récepteurs Aux Androgènes Du Calcium Intracellulaire Dans Les Voies Aériennes Humaines Smooth Muscle Cells. (2019). Kalidhindi, RSR,… Sathish, V. Physiologie et biochimie cellulaires, 53(1) : 215-228
Les stéroïdes sexuels faussent l'expression de l'ACE2 dans les voies respiratoires humaines : un facteur contribuant aux différences entre les sexes dans le COVID-19 ? (2020). Kalidhindi, RSR,… Sathish, V. Physiologie cellulaire et moléculaire pulmonaire, 319(5) : 843-847
Analyse cellulaire et biochimique du liquide de lavage bronchoalvéolaire des poumons murins. (2021). Kalidhindi, RSR,… Sathish, V. Méthodes en biologie moléculaire 2223:201-215
