Le Dr Harry Karmouty-Quintana est chercheur principal au Département de biochimie et de biologie moléculaire du Centre des sciences de la santé de l'Université du Texas à Houston. Le laboratoire de Karmouty étudie les mécanismes du remodelage vasculaire et de la fibrose ainsi que l'hypertension pulmonaire associée aux maladies pulmonaires chroniques. Plus précisément, le laboratoire s'intéresse à la façon dont l'adénosine, l'hyaluronane et un nouveau gène du développement appelé Six1 contribuent à ces pathologies. Son laboratoire est à la pointe de la recherche préclinique sur les maladies pulmonaires chroniques et nous avons pu nous asseoir avec lui pour en savoir plus sur son travail et avoir son avis sur l'état actuel et futur de la recherche préclinique sur la fibrose pulmonaire !
J'ai commencé le domaine pulmonaire parce que mon diplôme comprenait une année dans l'industrie, et il m'est arrivé de le faire chez Novartis dans le laboratoire des Drs. John Fozard et Lazzaro Mazzoni qui se concentraient sur l'hyperréactivité des voies respiratoires - c'était donc ma première interaction avec le champ pulmonaire et je ne l'ai pas quitté depuis. Nous faisions de la fonction pulmonaire à cette époque. Je suis resté dans le domaine pulmonaire car il n'y a pas beaucoup de thérapies pour les maladies pulmonaires en général et très peu de traitements disponibles pour les CLD. Il semblait donc y avoir un besoin ici, et je m'intéressais à la science. À cette époque, j'étais très impressionné par le rôle de l'adénosine, c'est ainsi que je me suis lancé dans la recherche sur l'adénosine. C'était l'une des rares molécules que vous pouviez vraiment dire si une souris était asthmatique, disons, parce que vous auriez une forte réponse bronchorestrictive à l'adénosine dans la fonction pulmonaire qui n'était pas présente chez les souris naïves.
Le séquençage d'une seule cellule suscite actuellement beaucoup d'intérêt et, dans ce domaine, l'un des aspects les plus importants est le rôle des cellules progénitrices et la manière dont elles peuvent contribuer au développement de la maladie en favorisant la maladie ou en ne disposant pas de suffisamment de ces cellules disponibles. pour réparer le poumon.
C'est une question intéressante, parce que je fais surtout de la recherche préclinique, donc les implications dans le monde réel sont un peu loin à l'horizon. Nous travaillons maintenant avec des cibles qui, nous l'espérons, atteindront un jour les patients. Nous ciblons vraiment les voies qui participent à la promotion du remodelage. L'une des interactions les plus réelles de ma recherche est que nous collectons de nombreux explants pulmonaires de patients IPF ou CLD qui ont subi une greffe de poumon. Il est très fascinant d'avoir accès à ces poumons atteints de maladies pulmonaires en phase terminale, et vous pouvez vraiment voir l'ampleur du remodelage qui se produit. C'est une véritable révélation de voir quels types de défis qui peuvent survenir dans un domaine préclinique que nous devons surmonter pour essayer d'apporter une thérapie pulmonaire reconstructive à ces patients.
Je suis un utilisateur de SCIREQ depuis mon post-doctorat à l'Université McGill dans le laboratoire du Dr James Martin où mes recherches ont porté sur la compréhension de la contribution des sphingolipides à l'asthme chronique.
Nous aimons le modèle intrapéritonéal de fibrose pulmonaire induite par la bléomycine parce que la lésion qui apparaît chez la souris est davantage d'origine sous-pleurale - commence dans la zone sous-pleurale et se déplace. Cela rappelle davantage la façon dont les patients atteints de FPI se présentent ; avec une fibrose sous-pleurale qui se déplace dans les voies respiratoires principales. Dans la méthode intratrachéale (IT), on retrouve une fibrose plus péribronchique, ce qui est différent de la présentation clinique classique de la FPI. Mais c'est de la bléomycine – donc le terrain a une relation amour/haine avec ce modèle !
Nous essayons d'aborder d'autres modèles qui, je pense, sont beaucoup plus pertinents sur le plan clinique. Il existe deux modèles de souris qui reproduisent certains des déficits génétiques courants que les personnes développent dans la FPI. Par exemple, les mutations de la protéine C du surfactant, où ces souris développent une fibrose pulmonaire spontanée. Il existe également une souris TRF qui n'a pas de composant shelterine pour la télomérase, de sorte que ces souris développent également spontanément une fibrose pulmonaire. Je pense donc que ces deux modèles sont très pertinents cliniquement mais l'inconvénient est que cela peut prendre jusqu'à 9 mois pour présenter une fibrose. Il n'y a pas trop de publications sur ces deux modèles pour le moment - ce qui est intéressant - car ils ne sont pas faciles d'accès et difficiles à développer.
Le flexiVent a été vraiment formidable pour nous car notre modèle IP prend environ 4 semaines à se développer, et nous avons pu montrer des changements précoces dans certains des paramètres de la fonction pulmonaire à des moments très précoces. Dans mon labo Parution 2018, nous montrons que les changements fonctionnels tels que la résistance globale, la compliance, l'élastance et les boucles de volume de pression montrent une altération après le jour 7 de la bléomycine IP. Ces données fonctionnelles ont été associées à l'expression histologique des gènes et aux changements de dépôt fibrotique dans ce groupe également au jour 7. Cela renforce le fait que la fonction pulmonaire préclinique peut être un outil robuste et physiologiquement pertinent pour identifier les fenêtres critiques précoces pour une intervention thérapeutique. Cela le rend beaucoup plus sensible que les techniques invasives comme l'histologie qui sont normalement pratiquées, ou les médiateurs pro-fibrotiques par qPCR dans des poumons isolés. Le flexiVent nous a donc été très utile pour que nous puissions essayer de cibler la thérapie un peu plus tôt.
Nous avons également la nouvelle extension Forced Expired Volume (FEV), ce qui est génial car nous pouvons maintenant avoir des mesures FEVx et Forced Vital Capacity (FVC) qui sont vraiment traduisibles cliniquement. Parfois, avec les paramètres précliniques de la fonction pulmonaire, lorsque vous expliquez ces paramètres aux cliniciens, ils sont un peu confus parce que ce ne sont pas des paramètres dont ils sont super habitués à entendre parler. Mais avoir un VEMS et une CVF, c'est beaucoup mieux pour saisir la pertinence clinique de ces études et cela la rend beaucoup plus traduisible dans l'ensemble.
En ce moment, nous sommes dans ce domaine passionnant d'essayer de comprendre la pathologie de Covid-19. Ce qui est fascinant avec ce virus, c'est qu'il est capable de provoquer une progression rapide de la maladie. Certains des rapports que j'ai lus indiquent que certains des patients qui se rétablissent du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) développent très rapidement une fibrose pulmonaire. En règle générale, les personnes qui survivent au SDRA peuvent, sur une période de plusieurs années, développer une fibrose. Mais chez ces patients Covid, ceux-ci semblent beaucoup plus rapidement induits, ce qui est dû à de nombreuses voies qui sont régulées à la hausse. Ils présentent donc une hypoxémie sévère, ainsi que de nombreux processus thrombotiques, et je pense que ces deux éléments peuvent favoriser une condition fibrotique beaucoup plus aggravée. C'est l'une des choses qui, selon moi, serait très intéressante pour comprendre la physiopathologie de ce virus qui conduit à ces maladies pulmonaires assez dévastatrices.
Je passe en revue quelques subventions du domaine de la fibrose. Il existe quelques articles (référencés ci-dessous) par le Red Journal qui constituent un très bon guide pour la recherche préclinique sur la fibrose pulmonaire. Cet article explique les avantages des différents modèles et intègre des éléments tels que devez-vous examiner les différences entre les sexes et à quel stade vous devez examiner différents facteurs dans votre découverte de médicaments ou votre plate-forme mécaniste. Donc, commencer par ces revues des meilleures pratiques et guides est probablement la meilleure approche.
Jenkins, RG, et al. (2017). Un rapport d'atelier officiel de l'American Thoracic Society : Utilisation de modèles animaux pour l'évaluation préclinique de thérapies potentielles pour la fibrose pulmonaire. Suis J Respir Cell Mol Biol. 56(5): 667-679.
Merci Dr Karmouty-Quintana d'avoir pris le temps de faire cette interview ! Si vous souhaitez en savoir plus sur le laboratoire Karmouty et ses recherches, consultez le site Web du laboratoire ici!
