Le Dr Andrew Halayko est chercheur principal aux départements de médecine interne et de physiologie et de physiopathologie de l'Université du Manitoba. Le laboratoire Halayko se concentre sur la pathogenèse de l'asthme bronchique et est à la pointe de la recherche préclinique sur l'asthme. Nous avons rencontré le Dr Halayko pour en savoir plus sur son travail et avoir son avis sur l'état actuel et l'avenir de la recherche sur l'asthme.
R : Je suis entré dans la recherche sur l'asthme sans plan, ce n'était pas quelque chose sur mon radar. J'ai commencé comme étudiant diplômé au département d'agriculture en étudiant la germination de l'orge.
Lorsque j'ai terminé ma maîtrise, je n'étais pas prêt à faire un doctorat, mais j'ai eu la chance d'obtenir un poste d'été auprès du Dr Newman Stephens au département de physiologie de l'Université du Manitoba, ce qui m'a amené à obtenir un emploi à temps plein comme technicien de laboratoire avec lui. Le Dr Stephens était un expert de renommée mondiale en physiologie des muscles lisses des voies respiratoires. Ce qu'il aimait chez moi, c'est que j'étais biochimiste et qu'il ne faisait pas de biochimie quand j'ai commencé à travailler avec lui. Je ne savais pratiquement rien des poumons et de la biologie des voies respiratoires. Je viens de grandir dedans, et avant que je ne le sache, j'assistais au doctorat. étudiants dans son laboratoire d'une manière très réelle. Il m'est apparu que pour une grande partie du travail qu'ils présentaient comme le leur, je l'avais développé ou suggéré, jusque dans les expérimentations. Mes collègues m'incitaient tous à faire un doctorat, alors je l'ai fait. Après presque 5 ans d'expérience comme technicien de recherche, j'ai fait mon doctorat. C'est ainsi que j'ai appris à comprendre et à apprécier l'asthme et le rôle de la biologie des voies respiratoires.
La chose la plus intéressante pour moi à propos de l'asthme, c'est qu'en surface, c'est une maladie assez simple ; les voies respiratoires se resserrent et chez certaines personnes, elles ne se détendent pas bien, mais au-delà, c'est une maladie potentiellement mortelle. Cela touche beaucoup de gens donc c'est important à mes yeux, que je n'ai pas affaire à une maladie de niche. Nous semblons sur le point d'acquérir les connaissances dont nous avons besoin pour faire une petite percée dans la thérapeutique de l'asthme et comprendre pourquoi certaines personnes sont asthmatiques et d'autres non. Je pense que c'est la carotte à laquelle je reviens toujours, que nous semblons toujours pouvoir être à une étude d'une percée qui peut faire la différence.
R : Je pense que les domaines qui sont au premier plan et sur lesquels il faut insister, mais pas nécessairement dans cet ordre, sont : les origines de la maladie, comment certains déclencheurs environnementaux exacerbent la maladie, ce qui est un asthme sévère et réfractaire aux stéroïdes, et les maladies infectieuses dans l'asthme.
Quand on regarde les origines de la maladie, quels sont les déclencheurs et les expositions ? La génétique et l'épigénétique en font également partie, mais qu'est-ce qui prédispose quelqu'un à devenir asthmatique ? Comment un enfant qui développe de l'asthme ou qui présente des symptômes asthmatiques peut-il être exposé aux mêmes conditions prénatales et postnatales qu'un autre enfant qui ne présente pas de maladie ? Cela rend les origines du développement de la maladie, est un domaine important. Dans notre travail avec certaines des infrastructures du SCIREQ, nous examinerons l'exposition maternelle et nous aimerions également examiner l'exposition paternelle et comment cela augmente le risque de développement de l'asthme chez l'enfant. Ce ne serait pas basé sur la génétique, mais plutôt sur l'environnement.
Je pense que l'autre domaine qui est important est celui des expositions environnementales, de la façon dont certains déclencheurs environnementaux exacerbent la maladie, peut-être en raison de facteurs si des expositions précoces sont impliquées.
Une troisième question qui, à mon avis, est vraiment importante et qui nous intéresse depuis de nombreuses années, c'est « qu'est-ce que l'asthme sévère? ». "Qu'est-ce que l'asthme réfractaire aux stéroïdes ?", et de quelle percée dans la compréhension de la physiopathologie avons-nous besoin pour développer une thérapie qui pourrait fonctionner au-delà de celles que nous avons actuellement, qui fonctionnent plutôt bien chez 80 % de la population asthmatique si elle prend le drogues.
Le dernier domaine qui a émergé est celui des maladies infectieuses liées à l'asthme et à la santé pulmonaire; les asthmatiques sont-ils plus à risque de développer une maladie grave en ce qui concerne le Covid-19 ?. Le Covid-19 est la pandémie actuelle mais il y en aura d'autres. Qu'y a-t-il dans les voies respiratoires asthmatiques qui prédisposent des réponses ou des maladies plus graves chez les personnes atteintes de ces infections ?
Pour moi, ce sont les quatre domaines qui ont le plus d'impact ou le plus d'importance en ce moment. Il y en a d'autres cependant, ce ne sont pas les quatre seuls.
R : C'est certainement l'une des approches que nous utilisons, nous effectuons également les tests précliniques dont vous parlez et c'est en quelque sorte la partie essentielle du programme. Ces types de projets sont faciles à donner aux étudiants diplômés, vous savez qu'ils vont obtenir quelque chose et en tant que superviseur, c'est formidable de donner aux étudiants des projets qui fonctionneront.
L'origine développementale n'est pas vraiment un concept émergent dans le domaine respiratoire ; si vous regardez par exemple la réunion de l'ATS, vous voyez toutes sortes de résumés sur l'origine de la maladie et pas seulement sur l'asthme, mais sur d'autres maladies pulmonaires chroniques, mais il n'y a pas un groupe consolidé ou un groupe de personnes disant "nous étudions les origines des maladies pulmonaires », ce qui me rend attrayant. J'aime toujours faire quelque chose d'un peu unique. Je reconnais que les sujets courants sont ceux où vous pouvez gagner de l'argent en termes de subventions et de documents, mais j'ai toujours été poussé à faire des choses uniques et peut-être à voir les choses un peu différemment des autres personnes dans le domaine.
J'ai souvent cherché à utiliser des méthodes et des techniques d'autres disciplines et d'autres maladies. Au début de ma carrière, j'ai remarqué que dans la recherche sur l'hypertension pulmonaire, ils examinaient les muscles lisses vasculaires, et comme je me concentrais vraiment sur la biologie des muscles lisses, je consulterais cette littérature et je verrais ce qu'ils font, et en quoi cela serait unique dans le monde. champ des voies respiratoires.
Je trouve la partie sur les origines de la maladie fascinante parce qu'elle est si vaste et qu'elle englobe beaucoup de territoire en termes de biologie, mais aussi les approches que vous pouvez utiliser. C'est un travail difficile, et je pense que c'est pourquoi les gens ne gravitent généralement pas là-bas. Si vous allez faire une étude avec des souris, vous parlez d'investir une tonne de temps, la mère enceinte puis les nourrissons et vous attendez au moins 12 semaines avant de faire votre première mesure et peut-être qu'il n'y a rien là-bas. C'est beaucoup de temps à investir pour arriver à une réponse nulle.
R : Je pense que cela pourrait être éducatif et lié au mode de vie. Les organismes de réglementation pourraient en prendre note. Nous parlons de comprendre ce que nous faisons et de nous exposer à ce que nous contrôlons peut-être, mais dont nous ne savions pas qu'il contribuait à la maladie. Je pense que la littérature se multiplie, montrant par exemple que tout type de solvant ou de produit chimique volatil associé à une odeur - qu'il s'agisse d'un détergent à lessive, d'un désodorisant que vous branchez au mur à la maison ou de l'arôme des cigarettes électroniques - sont liés à la pathobiologie pulmonaire. Ce dont nous parlons alors, c'est d'obtenir des preuves qui confirment ou infirment une relation de cause à effet. Avec ces preuves solides, vous pouvez commencer à prendre des décisions concernant la réglementation de ces types de composés. Je considère les cigarettes électroniques, le vapotage et le cannabis comme les exemples actuels dont nous avons besoin de preuves pour que les gouvernements prennent des décisions sur le contrôle, car il existe des preuves concrètes qu'il y a des dommages.
L'autre est que nous réorientons les médicaments à usage inhalé pour le traitement de l'asthme et il est facile de voir comment de très bonnes données précliniques peuvent être transformées assez rapidement en un essai précoce chez l'homme. Donc, je pense que c'est autre chose avec la recherche sur l'asthme, qu'il y a une voie vers les personnes au chevet du patient pour un essai. Nous vivons avec la compréhension que nous pouvons avoir un impact réel sur la gestion de la maladie au cours de notre vie.
R : Je pense que c'est une partie de l'endroit où nous pouvons avoir un impact. Par exemple, nous avons un collaborateur de la Commission des accidents du travail du Manitoba et une partie du travail que nous faisons actuellement consiste à diriger un projet où ils surveillent la qualité de l'air au travail. Ce sont des personnes qui travaillent dans tous les secteurs de la société, comme dans un salon de manucure ou de coiffure jusqu'aux chantiers du Manitoba où ils construisent des barrages. L'équipement de ces chantiers de construction est entraîné par un moteur diesel et dégage beaucoup de vapeurs de diesel. Comprendre comment ces expositions affectent la santé est donc là où nous pouvons avoir un impact.
Pas une force motrice, mais pour donner une touche personnelle, mon père était soudeur et fumeur et il est décédé d'un cancer du poumon. Je me demande souvent si la qualité de l'air auquel il était quotidiennement exposé dans un atelier de soudure n'a pas contribué à sa maladie. Ce n'est pas pour blâmer qui que ce soit, c'est simplement notre manque de connaissances et cela fait partie de ce projet. C'est un rôle satisfaisant à avoir sur mon radar, que nous pourrions être en mesure d'interfacer avec des personnes qui peuvent prendre la décision et mettre en place des mesures pour contrôler la qualité de l'air dans, disons, un atelier de soudure. Comme je suis devenu plus mature en tant que chercheur et professionnel, je reconnais maintenant comment je peux interagir avec les personnes qui peuvent réguler la qualité de l'air, et en tant que scientifique et ne pas les submerger et les battre sur la tête avec des données, mais plutôt leur dire un histoire et travaillez avec eux, pas seulement « leur parler ».
R : Je crois que c'était vers 2005 que nous avons eu notre premier FlexiVent. Nous avions utilisé une autre méthode de mesure de la respiration, appelée Penh. En utilisant Penh, nous avons reconnu les lacunes et le domaine dans son ensemble commençait à se rendre compte que ce n'était pas un moyen fiable de mesurer la réactivité des voies respiratoires. Ainsi, nous avons commencé à chercher une meilleure méthode, et flexiVent était celle qui était assez évidente pour nous. J'avais rencontré et discuté avec les Drs. Jason Bates et Charlie Irvine, je les connaissais donc et les avais entendus parler à plusieurs reprises des premières versions de ce qui allait devenir le flexiVent. C'était un choix naturel pour moi et aller de l'avant avec le flexiVent.
Je dois ajouter qu'une des choses qui nous a permis de travailler avec le SCIREQ est notre institut de recherche, le Children's Research Institute of Manitoba (CHRIM), qui a toujours été très favorable à la recherche pédiatrique et qui a soutenu financièrement notre acquisition de tous les Équipement SCIREQ que nous avons acheté au fil des ans. Nous avons toujours placé cet équipement au sein d'une installation centrale, et cela a été utilisé par de nombreux utilisateurs collaborant avec nous. Je peux penser à au moins 10 chercheurs de divers domaines, tels que la génétique, l'endocrinologie, la cardiologie et la rhumatologie, où le travail flexiVent que nous avons fait avec eux a eu un impact important sur leur travail, et les a même amenés pleinement dans le domaine de la recherche pulmonaire.
A : Eh bien, au début, je pense que nous avons juste suivi la foule pour être honnête, la souris a été le modèle de choix, vous pouvez faire des transgéniques, etc., mais nous sommes également bien conscients de ses limites. Nous avons toujours travaillé avec des modèles de souris. Vous pouvez obtenir les données dont vous avez besoin et elles sont fiables. À un moment de ma carrière, nous avons utilisé des rats, mais nous n'avons pas développé de modèle de rat. Je me demande souvent si cela a été un choix judicieux ou non, si nous aurions dû le faire simplement en raison des similitudes structurelles des poumons des rats avec ceux de l'homme. Je me demande si nous n'avons pas oublié des choses en utilisant uniquement des souris que nous aurions peut-être découvertes dans notre travail préclinique avec des rats. Je suppose que nous ne le saurons jamais. Vous savez que vous ne pouvez pas faire beaucoup de choses en une journée et j'ai eu de grands groupes de personnes dans le laboratoire au fil des ans et nous avons fait ce que nous pouvions.
R : Nous étudions généralement la réactivité des voies respiratoires en examinant les modifications de la résistance newtonienne (RN) ou de la résistance totale du système respiratoire (RRS) à une provocation à la méthacholine. À une occasion, l'hystérésisivité tissulaire (η), Élastance des tissus (H) et amortissement des tissus (G) nous a amenés à nous interroger sur le surfactant et s'il était affecté, et il s'est avéré que c'était le cas. Nos recherches actuelles portent sur les phospholipides oxydés en tant que médiateurs de la réponse au stress oxydatif dans les voies respiratoires. Il y a beaucoup de phospholipides dans le surfactant et lorsque nous avons examiné ces données du flexiVent, il était très clair que les voies respiratoires n'étaient pas la seule chose affectée dans notre modèle d'asthme. Il s'avère qu'il y a un défaut substantiel dans la qualité du tensioactif. Le flexiVent a certainement fourni les données indiquant que nous devrions également examiner de plus près le surfactant. Je créditerais directement les données de flexiVent pour nous avoir fait réaliser que nous devions l'ajouter à notre répertoire, et comme une raison importante pour laquelle nous étudions maintenant assez intensément la biologie des phospholipides oxydés.
R : Pour moi, le prochain aspect de notre recherche en laboratoire qui va être nouveau et qui émerge, est l'effet des expositions environnementales sur la santé pulmonaire. Nous avons récemment pu établir le inExpose système d'exposition à la cigarette et j'ai de la chance que nous ayons récemment de nouvelles recrues du corps professoral qui s'alignent sur cet intérêt et le font s'épanouir.
Ces nouveaux chercheurs du corps professoral travaillent et utilisent le laboratoire que nous avons établi comme une installation centrale et ils sont tous intéressés par les expositions environnementales. Nous avons élaboré une proposition CFI assez importante qui a construit un certain nombre de nouveaux équipements SCIREQ pour l'exposition, la surveillance de la fonction pulmonaire pendant le développement dès le plus jeune âge, et pour une compréhension plus approfondie de la réactivité des voies respiratoires en ajoutant l'extension Expiration forcée par pression négative (NPFE) mesurant le FEV0.1 chez la souris.
La prochaine frontière consiste à progresser systématiquement pour comprendre comment des expositions environnementales spécifiques affectent directement la fonction et la biologie des voies respiratoires et contribuent aux origines développementales de la maladie par le biais de l'expérience maternelle et paternelle ou précoce. Cela ne veut pas dire que nous allons laisser derrière nous ce que nous faisons maintenant, mais ce que nous recherchons pour l'avenir.
R : La première chose qui me vient à l'esprit est qu'il s'agit d'un travail compliqué qui nécessite de l'engagement, du temps et une bonne planification préalable pour obtenir des données fiables et pertinentes. Si vous examinez l'asthme, comme toute maladie pulmonaire chronique, ils sont multifactoriels dans leur origine, leur pathogenèse et leur présentation. Le conseil numéro un est donc de vous mettre dans la position où vous travaillez pour une équipe de personnes qui peut vous permettre d'obtenir des données multifactorielles.
Nous avons eu la chance de pouvoir le faire dans notre laboratoire de fonction pulmonaire. Le laboratoire dispose désormais d'un ancien flexiVent et d'un tout nouveau flexiVent FX. L'ancien flexiVent a été acheté il y a 15 ou 16 ans et il a vu des milliers de souris. Les flexiVent permettent aux nouvelles personnes qui débutent de faire le travail qu'elles font.
Nous avons également trois nouveaux membres du corps professoral, plus moi-même, qui étudient les effets du tabagisme, du tabagisme maternel et du risque d'asthme chez la progéniture. Quand j'y pense vraiment, c'est une belle équipe. Nous avons quelqu'un qui est un expert en épigénétique (Dr Meaghan Jones) et quelqu'un d'autre qui s'intéresse vraiment au développement de modèles pour les origines de la maladie asthmatique (Dr Chris Pascoe); il se trouve qu'il s'agit de mon ancien collègue qui a développé un modèle de souris qui vous permet de comprendre le risque de développer une hyperréactivité des voies respiratoires en réponse à un défi dosé d'allergènes. Nous avons également une autre jeune membre du corps professoral qui s'intéresse aux vésicules extracellulaires (Dr Ayesha Saleem). Elle peut prendre cette capacité chez ces souris et demander comment le signal passe de la mère qui fume au bébé ? Est-il possible que les vésicules extracellulaires générées par la mère voyagent à travers le placenta jusqu'à l'enfant ? Je suis en train de gérer le cœur du laboratoire fonctionnel, de réunir l'argent et l'équipe, et de m'asseoir et de regarder les choses se produire, sous la direction de jeunes scientifiques doués.
C'est un endroit agréable pour moi. Je suis peut-être partial en raison de notre propre expérience, mais je dirais que si vous voulez réussir aujourd'hui dans la recherche préclinique sur l'asthme, mettez-vous dans la position où vous avez beaucoup de gens qui s'investissent dans la même objectifs, mais qui ont des capacités complémentaires à apporter, puis les utiliser dans les projets que vous souhaitez réaliser.
