Les mastocytes sont des acteurs cruciaux des mécanismes de défense de l'organisme, orchestrant les réponses immunitaires et contribuant au maintien de l'homéostasie. Cependant, lorsque les mastocytes subissent une prolifération ou une activation excessive, cela peut entraîner des troubles inflammatoires chroniques tels que l'asthme. Dans une étude récente de Choi et al, 2023, les chercheurs ont mis en lumière le rôle d'une protéine spécifique aux poumons appelée MCEMP1 dans la régulation de la prolifération des mastocytes et ses implications dans le développement de l'asthme. Comprendre les mécanismes de l'expansion des mastocytes et son association avec MCEMP1 ouvre de nouvelles voies pour le développement de thérapies ciblées pour les maladies inflammatoires pulmonaires.
L'étude met en évidence que MCEMP1 agit comme un adaptateur pour le récepteur KIT, un récepteur crucial impliqué dans la prolifération des mastocytes. MCEMP1 favorise la voie de signalisation induite par le facteur de cellules souches (SCF), qui se lie à KIT, conduisant à la prolifération des mastocytes. Grâce à son motif d'activation à base de tyrosine immunorécepteur cytoplasmique, MCEMP1 déclenche une signalisation intracellulaire et forme un complexe avec KIT, améliorant son activation. L'absence de MCEMP1 altère la prolifération des mastocytes induite par le SCF à la fois in vitro et in vivo, en particulier dans les poumons. Cela suggère que MCEMP1 joue un rôle vital dans la facilitation de la prolifération des mastocytes médiée par le SCF dans les poumons.
L'asthme se caractérise par une inflammation chronique des voies respiratoires et une altération de la fonction pulmonaire. L'étude démontre que le déficit en MCEMP1 chez la souris entraîne une réduction de l'inflammation des voies respiratoires et de l'insuffisance pulmonaire dans les modèles murins d'asthme chronique. Lorsqu'elles ont été soumises à un asthme chronique induit par l'OVA, les souris dépourvues de MCEMP1 ont montré une altération de la fonction pulmonaire atténuée par rapport aux souris témoins, mesurée par le FlexiVent. Des paramètres tels que la rigidité pulmonaire, l'hyperréactivité des voies respiratoires, la compliance du système respiratoire (Crs), l'élastance du système respiratoire (Ers) et l'élastance tissulaire (H) ont été améliorés chez les souris déficientes en MCEMP1. Ces résultats suggèrent que l'expansion des mastocytes médiée par MCEMP1 contribue à la progression de l'inflammation des voies respiratoires et à l'altération de la fonction pulmonaire dans l'asthme.
L'étude a également exploré le mécanisme moléculaire sous-jacent à l'interaction entre MCEMP1 et KIT. La structure cristalline de KIT indique que son domaine intracellulaire subit des modifications post-traductionnelles et des changements conformationnels qui régulent son activité kinase. La suppression de régions spécifiques dans KIT a entraîné la perte de liaison à MCEMP1, ce qui implique que MCEMP1 peut interagir avec des domaines cruciaux de KIT, tels que le domaine JM ou KD1, modulant ainsi sa configuration auto-inhibitrice et favorisant sa fonction catalytique active. Une enquête plus approfondie est nécessaire pour valider cette hypothèse et démêler le mécanisme moléculaire détaillé de l'interaction MCEMP1-KIT.
Les résultats de cette étude sont prometteurs pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblées pour alléger les charges mastocytaires dans les inflammations pulmonaires sévères ou mal contrôlées. La modulation des fonctions des mastocytes peut être obtenue par diverses approches, notamment la réduction des populations de mastocytes, l'inhibition de l'activation des mastocytes, l'intervention dans la transduction du signal intracellulaire et le blocage des médiateurs des mastocytes. Compte tenu de la régulation à la hausse de l'expression de MCEMP1 dans les maladies pulmonaires allergiques et inflammatoires, le développement d'inhibiteurs de MCEMP1 pourrait fournir une voie de traitement potentielle pour ces affections. En comprenant les voies de signalisation et les mécanismes contribuant à l'hyperprolifération des mastocytes, les chercheurs peuvent concevoir des stratégies pour réguler le nombre de mastocytes et développer des traitements plus efficaces pour les maladies pulmonaires allergiques et inflammatoires.
MCEMP1 spécifique au poumon fonctionne comme un adaptateur pour KIT afin de promouvoir la prolifération des mastocytes médiée par le SCF. (2023). Choi, YJ et al. Nature Communications, 14 : 2045
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