Depuis que COVID-19 a été déclarée pandémie mondiale en mars 2020, une vague massive de mobilisation a été observée de la part de diverses entreprises et organisations sur différents fronts, non seulement pour aider à lutter contre la propagation du virus, mais également pour traiter les patients infectés. Qu'il s'agisse d'ingénieurs de Formule 1 faisant équipe avec des laboratoires de recherche universitaires pour développer des appareils Cpap ou d'étudiants participant à des défis de développement de ventilateurs, bon nombre de ces efforts mondiaux ont été axés sur le traitement de patients infectés gravement malades afin de réduire les hospitalisations et les taux de mortalité.
Sur un autre front, d'éminents chercheurs en maladies infectieuses orientent leurs efforts vers l'étude de la physiopathologie du SRAS-CoV-2 et des divers symptômes associés à la maladie COVID-19 qu'il induit. Dans un article récent publié dans Immunologie de la nature, le laboratoire du Dr Bailey et du Dr Diamond montrent qu'un modèle de souris humanisé du SARS-CoV-2 du Jackson Laboratory peut être effectivement infecté par le virus et présenter des symptômes qui correspondent étroitement aux manifestations cliniques de la forme sévère de COVID-19.
Bien que les modèles animaux soient des outils efficaces pour étudier les maladies infectieuses, tous ne sont pas sensibles aux infections au même degré. Certaines espèces démontrent la capacité d'être infectées par le SRAS-CoV-2 mais ne présentent pas de symptômes typiques observés dans la maladie humaine. Les hamsters, les furets et les modèles NHP, par exemple, développent des charges virales modérées mais se rétablissent spontanément. Si ces modèles restent utiles pour répondre à des questions précises sur le virus, il est essentiel d'en développer un qui soit reproductible et fidèle aux manifestations humaines. Ainsi, permettre aux chercheurs de mieux comprendre la physiopathologie de la maladie, de tester des traitements potentiels et de trouver des vaccins efficaces.
Les souris sont parmi les espèces les plus couramment utilisées pour les études précliniques car elles sont faciles à manipuler, à reproduire et à modifier génétiquement. Cependant, les souches conventionnelles de souris ne peuvent pas facilement être infectées par le SRAS-CoV-2 : les récepteurs ACE2 de souris diffèrent considérablement de l'hACE2 humain et ne supportent pas la liaison du virus. Alors que plusieurs techniques permettent l'introduction et l'expression du récepteur hACE2 chez la souris, ce n'est pas une condition suffisante pour provoquer une maladie grave.
Figure 1 : à partir de Un modèle d'infection par le SRAS-CoV-2 chez la souris démontre une protection en neutralisant les anticorps
Dans leur étude récente, le laboratoire du Dr Bailey et du Dr Diamond utilise un modèle de souris dans lequel l'expression de hACE2 est pilotée par le promoteur du gène des cytokératines-18 (K18) (K18-hACE2) et montre que les sujets peuvent être efficacement infectés et récapituler les maladies pulmonaires graves. phénotypes de la maladie tels qu'ils sont observés en milieu clinique.
Dans leur étude, des souris hétérozygotes K18-hACE c57BL/6J ont reçu 2.5 × 104 pfu de SRAS-CoV-2 par inoculation intranasale. Après l'infection, les modifications histopathologiques et cliniquement pertinentes ont été mesurées jusqu'à 7 jours après l'infection (dpi). Leurs résultats montrent que les souris K18-hACE sont très sensibles à l'infection par le SRAS-CoV-2, présentant une réponse pro-inflammatoire importante marquée par une infiltration cellulaire conduisant à une pneumonie sévère. Des titres viraux élevés (virus et ARN viral) sont mesurés dans les poumons, le virus se propageant également à d'autres organes à des niveaux inférieurs. Cette réponse s'accompagne d'une importante perte de poids corporel (jusqu'à 25% après 7dpi). Les résultats histopathologiques montrent l'accumulation de cellules immunitaires principalement dans les espaces alvéolaires et les tissus périphériques, ce qui est en corrélation avec les sites d'infection.
Parmi les mesures cliniquement pertinentes, la mécanique respiratoire est évaluée avec le FlexiVent système pour évaluer la fonction pulmonaire détaillée à différents moments après l'inoculation intranasale du SRAS-CoV-2. Alors que divers paramètres de la mécanique respiratoire restent stables jusqu'à 4dpi, leurs résultats montrent une baisse marquée de la fonction respiratoire à 7dpi chez tous les sujets infectés par rapport aux témoins.
Figure 2 : Paramètres de mécanique respiratoire de l'évaluation de la fonction pulmonaire avec le système flexiVent, chez des souris mâles et femelles traitées de façon fictive ou infectées par le SARS-CoV-2 à 2, 4 et 7 dpi. Déclin pulmonaire notable à 7 dpi.
Cette baisse notable est mise en évidence par une capacité inspiratoire réduite et un raidissement du parenchyme pulmonaire 7 jours après l'infection (dpi).
Les résultats indiquent que l'infection par le SRAS-CoV-2 cible l'induction de la maladie dans les alvéoles et le parenchyme pulmonaire (tissus périphériques). Ces résultats sont cohérents avec les résultats histopathologiques chez la souris ainsi que la fonction pulmonaire chez l'homme, avec une pneumonie virale et une insuffisance respiratoire, y compris COVID-19.
Les résultats de cette étude montrent que les souris K18-hACE2 sont un modèle pertinent pour étudier plus avant la pathogenèse du COVID-19 sévère. Les travaux de laboratoire du Dr Bailey et du Dr Diamond se poursuivent, car ils évaluent maintenant de nouveaux vaccins contre le COVID-19 et montrent leur efficacité à protéger contre l'infection chez ces souris humanisées avec une seule dose. Leur étude la plus récente démontre qu'une voie d'administration nasale est particulièrement plus efficace que son homologue par injection intramusculaire, fournissant une forte réponse immunitaire dans le corps, et plus important encore dans la voie nasale et les voies respiratoires inférieures. Ils visent maintenant à tester ce vaccin sur des primates non humains et des humains, ce qui, espérons-le, accélérera le développement d'une protection efficace contre le virus SARS-CoV-2 pour le public.
Si vous souhaitez en savoir plus sur les recherches en laboratoire du Dr Diamond, consultez leur site du laboratoire ici.
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