Kumar et al. (2020) a récemment publié un nouveau manuscrit qui combine des travaux sur des modèles cellulaires et murins montre que les conditions hyperglycémiques et les altérations métaboliques qui en résultent provoquent une inflammation et une fibrose dépendantes de la rupture double brin (DSB) de l'ADN, suggérant un nouveau paradigme pour les interventions thérapeutiques.
Les changements métaboliques qui surviennent dans les cas de diabète sont associés à une incapacité à réparer les organes endommagés. Chez les personnes atteintes de diabète, des incidences de fibrose sont couramment observées dans des organes tels que les reins, les poumons et le foie. Il a été décrit qu'une augmentation des dommages à l'ADN et une incapacité pour les mécanismes de réparation de l'ADN se produisent à la fois dans le type 1 et le type 2, ce qui peut entraîner une sénescence cellulaire, une augmentation des profils inflammatoires et finalement une fibrose des organes. L'objectif de cet article était de prouver que le stress métabolique inadapté est le résultat d'une réparation altérée de l'ADN et d'une inflammation et d'une fibrose dépendantes des DSB en utilisant des mécanismes impliqués dans la réparation de l'ADN pour surmonter les dommages induits par le diabète.
Modèles utilisés :
Tests d'hypothèses:
Les chercheurs ont examiné différents aspects de la réparation de l'ADN et des dommages à l'ADN, dont certains comprenaient :
Mécanisme d'endommagement de l'ADN : Tout d'abord, les chercheurs ont cherché à identifier les mécanismes d'endommagement de l'ADN impliqués dans les processus métaboliques inadaptés en évaluant l'augmentation des ROS et l'effet d'une exposition prolongée à une concentration élevée de sucres réducteurs. Ils ont conclu qu'une exposition élevée aux glucides entraîne un épuisement du pool cellulaire de NAD + et une réparation défectueuse de l'ADN DSB. De plus, une glycémie élevée est associée à une sénescence cellulaire et à des dommages persistants à l'ADN invivo.
Incidence de la fibrose : Deuxièmement, ils ont examiné le niveau de fibrose dans leurs modèles diabétiques murins SKT par rapport au WT et ont conclu que la signalisation persistante des dommages à l'ADN induite par le diabète est associée à la fibrose pulmonaire et rénale. Ils ont caractérisé le retentissement fonctionnel de la fibrose pulmonaire in vivo et ont conclu que le diabète entraîne une diminution significative de la fonction pulmonaire, imitant l'état d'une maladie pulmonaire restrictive. Veuillez consulter le résumé graphique ci-dessous :
Intervention thérapeutique : Enfin, les chercheurs ont cherché à étudier de nouveaux mécanismes de réparation de l'ADN pour surmonter la réponse inflammatoire et fibrotique dépendante du DSB observée dans les modèles diabétiques. Ils ont utilisé le RAGE nucléaire non phosphorylé compte tenu de son potentiel de réparation de l'ADN. Lorsque le mutant phosphomimétique (RAGES376E–S389E) a été transduit chez des souris STZ, diabétiques depuis 6 mois, une réduction drastique des dommages associés aux ADN-DSB a été observée sur une cave et in vivo niveau fonction.
Les dommages à l'ADN induits par les métabolites, le DDR et la signalisation persistante des dommages à l'ADN sont observés pour plusieurs complications du diabète. L'identification de ces similitudes pourrait ouvrir la voie à de nouvelles thérapies, y compris la RAGE phosphomimétique, visant non seulement à prévenir mais plutôt à réduire la fibrose et le dysfonctionnement des organes induits par le diabète.
Pour un résumé visuel très efficace, les chercheurs ont créé une vidéo YouTube de 4 minutes passant en revue le mécanisme dans lequel les processus métaboliques inadaptés et les dommages à l'ADN peuvent conduire à la fibrose :
La publication complète est librement accessible avec le lien ci-dessous :
De nombreuses recherches indiquent que l'obésité et le diabète peuvent entraîner une hypertension pulmonaire et des taux plus élevés de maladies respiratoires telles que le SDRA et l'asthme. De plus, il existe des rapports épidémiologiques cohérents de mesures de capacité vitale à force réduite chez les sujets diabétiques par rapport aux sujets sains (Klien et coll. 2010). Le flexiVent peut être utilisé chez des sujets précliniques pour étudier :
Pour en savoir plus, vous trouverez ci-dessous une collection de publications présentant l'évaluation de la fonction pulmonaire flexiVent et in vivo de modèles diabétiques :
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