Les études précliniques sont cruciales pour étudier les effets potentiels des produits pharmaceutiques inhalés et prédire leurs éventuels impacts toxicologiques avant un essai clinique. Les animaux présentant des caractéristiques de maladie de type humain sont importants pour démêler l'effet de ces composés dans l'ensemble du système d'un corps et l'inclusion de facteurs importants tels que l'architecture des voies respiratoires supérieures, la turbidité des voies respiratoires pendant la respiration, etc. ne sont pas reproductibles in organoïde or in vitro études. Dans le domaine préclinique, des systèmes tels que le flexiVent (SCIREQ inc) peut s'intégrer à un nébuliseur de qualité hospitalière (Aerogen Inc) pour générer une administration ciblée de médicaments inhalés qui est alignée sur la ventilation du sujet contrôlée par l'utilisateur. L'utilisation de cet outil peut produire des résultats optimaux pour la distribution et le dépôt de l'aérosol dans les voies respiratoires d'un sujet et d'une espèce donnés. En plus d'avoir les bons outils, savoir quel modèle est disponible et répond le plus directement à une enquête scientifique par rapport à ce qui peut être disponible localement sont des facteurs importants à prendre en compte lors de la conception d'une étude. À cette fin, d'excellents aperçus des modèles expérimentaux et de leur pertinence dans les études pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et toxicologiques des médicaments inhalés, comme le récent article de Sécher et al. sont critiques.
La pharmacocinétique est l'étude de l'absorption, de la distribution, du métabolisme, de l'excrétion et du dosage optimal des médicaments, y compris des composés nouvellement synthétisés. Seule une petite partie d'une solution disponible générée par un nébuliseur atteindra le tissu pulmonaire, les fractions restantes étant perdues dans le dispositif aérosol, dispersées dans l'environnement ou déposées dans l'oro-nasopharynx et ensuite avalées. Chez l'homme, des facteurs tels que la taille des particules d'aérosol et la formulation du médicament sont connus pour avoir un impact sur le dépôt de médicaments inhalés. Chez les espèces à respiration nasale non obligatoire telles que les humains, les singes et les chiens, un dépôt similaire de particules de 1 à 5 μm est globalement observé, tandis que les espèces de proies nasales obligatoires telles que les rats présentent des niveaux de dépôt inférieurs (citation). Comme on pouvait s'y attendre, les dépôts nasaux et trachéobronchiques sont plus prononcés chez les rats que chez les humains. La taille des particules pour un dépôt d'aérosol optimal varie selon les espèces, les rats atteignant un dépôt pulmonaire relatif maximal avec des particules de 1 μm, tandis que des particules de 2 à 4 μm sont plus appropriées pour les poumons humains (Wolff & Dorato, 1993).
Les lignes directrices pour les études de toxicité par inhalation au cours du développement de médicaments sont limitées et celles disponibles sont similaires entre les produits pharmaceutiques inhalés et non inhalés. Les directives incluent : (1) les animaux doivent être suffisamment petits pour faciliter la manipulation, le logement et l'exposition afin de permettre une analyse statistique fiable et (2) les animaux doivent être suffisamment grands pour permettre une mesure complète de la toxicité de la substance inhalée (Secher et al., 2020). Les facteurs tels que la souche, l'âge, l'état de santé et les conditions de logement du modèle animal utilisé sont cohérents pour les tests de médicaments par inhalation par rapport aux tests de médicaments sans inhalation, mais l'atmosphère d'essai et les périodes d'acclimatation pour le dosage sont spécifiques à la voie et peuvent avoir un impact sur l'évaluation de la toxicité. Il est possible de diriger les composés vers la zone respiratoire de l'animal pour diminuer la dose nécessaire tout en obtenant un dépôt pulmonaire adéquat. De cette manière, les conditions expérimentales peuvent être modifiées pour mieux reproduire l'inhalation humaine. Pour les rongeurs et autres lagomorphes, cela peut être réalisé en utilisant des systèmes d'exposition par le nez uniquement tels que le système inExpose, tandis que les espèces non-rongeurs telles que les chiens, les moutons et les singes sont généralement exposées à l'aide de casques, de masques faciaux ou de tubes oropharyngés.
Pour les études sur l'inflammation des voies respiratoires et l'hyperréactivité bronchique, les cobayes et les furets sont couramment utilisés en raison de leur capacité à tousser et à éternuer. De plus, la présence de récepteurs M2-, M3-muscariniques et B2-adrénergiques dans les poumons de cobayes, similaires aux poumons humains, conduit à un mimétisme plus proche de la bronchoconstriction induite par la méthacholine et l'acétylcholine, comme testé dans les études cliniques sur la MPOC et l'asthme (Canning, 2003 ). Le principal inconvénient des cobayes pour de telles applications de recherche est le réflexe axonal pulmonaire qui n'est pas observé chez l'homme. Ce réflexe se produit lorsqu'une sensibilité accrue des nerfs des voies respiratoires se développe en réponse à des défis de dose. La diversité limitée des souches de type sauvage ou génétiquement modifiées, par rapport aux modèles souris et rat, limite également l'utilisation de ces modèles animaux pour l'examen des mécanismes moléculaires des allergies ou de la BPCO. Les furets sont le plus souvent utilisés comme organisme modèle infectieux ex. étude sur la grippe, car ils présentent des symptômes cliniques, notamment des éternuements, de la fièvre, des écoulements nasaux et une inflammation consécutive à une infection. La transmission du virus de la grippe entre les furets récapitule le processus essentiel et naturel de l'infection grippale et leurs voies respiratoires supérieures et inférieures ressemblent davantage aux humains qu'à d'autres modèles, comme les souris (Oh & Hurt, 2016).
La pneumonie et la mucoviscidose sont des infections pulmonaires bactériennes qui peuvent être traitées par antibiotiques inhalés. Ces antibiotiques sont souvent testés sur des cultures bactériennes plutôt que sur des modèles animaux afin de mieux comprendre leur mécanisme d'action et les résistances qu'ils induisent. Cependant, le développement et l'étude d'antibiotiques inhalés, tels qu'un composé ciblant… P. aeruginosa trouvé dans les infections respiratoires de la mucoviscidose, nécessite des études précliniques incluant des modèles animaux tels que des souris lors du passage de la théorie à la thérapie actualisée en clinique). Une large sélection de surfactants pour traiter le syndrome de détresse respiratoire a également été testée et développée grâce à des études précliniques chez des lapins et des agneaux prématurés (voir le tableau 2 dans Secher, et al. (2020) pour des exemples).
En conclusion, de nombreux modèles animaux sont disponibles pour le développement préclinique de médicaments, y compris pour les candidats composés de médicaments en aérosol. Chaque modèle a des avantages et des inconvénients. Bien qu'aucun modèle unique ne récapitule complètement la physiologie des poumons humains ou les phénotypes de la maladie, de telles études permettent d'évaluer des résultats importants pour la santé et aident à garantir que les conclusions indiquent plus précisément le succès clinique futur.
Mise en conserve. (2003). Modéliser l'asthme et la BPCO chez l'animal : un exercice inutile ? Opinion actuelle en pharmacologie; 3(3): 244-250. DOI :10.1016/S1471-4892(03)00045-6.
Oh et blessé. (2016). Utilisation du furet comme modèle animal pour étudier l'efficacité antivirale de la grippe. Frontières en microbiologie; 7(80). DOI : DOI : 10.3389/fmicb.2016.00080
Sécher, et al. (2020). Corrélation et pertinence clinique des modèles animaux pour les produits pharmaceutiques et biopharmaceutiques inhalés. Advanced Drug Delivery Reviews, 167 : 148-169. DOI : 10.1016/j.addr.2020.06.029
Wolff & Dorato. (1993) Tests toxicologiques des aérosols pharmaceutiques inhalés, Examens critiques en toxicologie; 23(4): 343-369. EST CE QUE JE: 10.3109/10408449309104076
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