Évaluation de la sécurité des antidotes des agents neurotoxiques de guerre à l'aide de la pléthysmographie à double chambre
Malgré les traités internationaux, l’utilisation d’armes chimiques reste aujourd’hui une préoccupation. Les agents organophosphorés-nerveux (OP) agissent en inhibant les cholinestérases (ChE), empêchant ainsi la dégradation de certains neurotransmetteurs. Leur accumulation excessive peut altérer la transmission neuronale, conduisant au syndrome cholinergique, qui peut provoquer des symptômes tels qu'une insuffisance respiratoire et, dans les cas graves, la mort.
Les oximes sont des molécules qui peuvent inverser l'effet des OP. Bien qu'ils puissent être utilisés comme traitement, leur forte affinité pour la ChE peut entraîner une toxicité à des doses élevées, et la dose thérapeutique optimale pour de nombreuses oximes reste encore à déterminer.
L'altération du profil respiratoire étant une des conséquences d'un surdosage en oximes, Trancart et al. d'utiliser pléthysmographie double chambre emka mesurer paramètres ventilatoires chez la souris et déterminer le niveau sans effet indésirable observé (NOAEL) pour plusieurs oximes. La dose NOAEL est définie comme la dose la plus élevée à laquelle aucun effet nocif n'est observé, en utilisant les altérations ventilatoires comme critère de toxicité. L'un des objectifs de cette étude était de voir si la dose NOAEL correspondait à la dose thérapeutique optimale pour différentes oximes.
Pour déterminer la dose NOAEL, les chercheurs ont réalisé une analyse visuelle du signal ventilatoire en temps réel à l'aide du Logiciel IOX2. Ils ont surveillé les écarts par rapport aux paramètres ventilatoires de base après avoir administré une dose calculée d'oxime. Ils ont ensuite ajusté de manière itérative la dose administrée à l’animal suivant jusqu’à ce que trois animaux consécutifs ayant reçu la même dose ne présentent aucun signe de déficience ventilatoire. Les données collectées avec les chambres de pléthysmographie ont ensuite été analysées plus en détail, confirmant qu'aucun écart significatif par rapport à la fonction ventilatoire normale n'a été observé pour les doses sélectionnées, validant ainsi la fiabilité de l'analyse visuelle utilisée.
Les résultats ont montré que pour l’une des oximes (JDS364. HCl), la dose NOAEL était la même que la dose thérapeutique optimale. Cependant, pour l'oxime HI-6 DMS, la dose thérapeutique optimale était supérieure à la dose NOAEL. Cette divergence peut très probablement s'expliquer par le fait que HI-6, contrairement au JDS364.HCl, n'a pas affecté la respiration par inhibition de la ChE.
Dans l’ensemble, les chercheurs ont conclu que la combinaison de la pléthysmographie et des tests de dose NOAEL était pertinente pour le dépistage des réactivateurs potentiels de la ChE, en particulier pour les oximes qui ont un effet toxique sur la respiration par inhibition de la ChE.
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